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肿瘤微环境低氧是体内肿瘤的常见现象,肿瘤组织检测表明肿瘤组织内存在低氧区。其产生与肿瘤生长迅速、肿瘤血管结构异常等原因有关。肿瘤低氧通过诱导包括血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)在内的多种促血管生长因子促进肿瘤的血管生成。低氧诱导的血管内皮生长因子表达上调是导致肿瘤血管生成的关键事件。低氧调节VEGF是由转录因子低氧诱导因子-1(HIF-1,hypoxia-inducible factor-1,HIF-1)介导的,HIF-1是由HIF-1α和HIF-1β两个亚单位组成的异源性二聚体蛋白,其中HIF-1β在mRNA和蛋白水平均呈组成性表达,不受氧分压的影响,而HIF-1α虽在mRNA水平呈组成性表达但在蛋白水平则是受细胞内氧分压严格调控的:HIF-1α蛋白在常氧下被泛素蛋白酶体途径(VHL-ubiquitin-proteasome system)快速降解,而在低氧下稳定并与HIF-1β结合为完整的HIF-1,转位至胞核,从而具有DNA结合活性,结合于低氧反应基因调控区的低氧反应元件启动其转录。已发现,多种肿瘤HIF-1α表达升高,并与肿瘤血管密度呈正相关。环氧合酶(cyclooxygenase,COX)是催化花生四烯酸转化为前列腺素类代谢中的限速酶,有两种同工型,其中,环氧合酶-1为组成性表达,而环氧合酶-2(COX-2)为诱导性表达,COX-2在多种肿瘤组织中表达升高。实验室和流行病学资料表明,COX-2抑制剂降低肿瘤发生的危险性和肿瘤的生长。COX-2抑制剂抑制肿瘤生长的机制与抑制肿瘤血管生成有关,已发现多种肿瘤组织中COX-2常与VEGF共表达,并与肿瘤血管密度呈正相关,抑制COX-2可降低VEGF表达及肿瘤血管密度。而多项细胞水平的研究表明低氧可以刺激多种细胞表达COX-2,还可以诱导多种细胞COX-2、VEGF共表达;因此肿瘤微环境低氧可