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Ras通过将胞外的信号传递到胞内从而调节细胞增殖、生存、分化。Ras信号的异常激活与人类某些血液肿瘤以及血管疾病具有相关性。Ras信号通路在从斑马鱼到人的所有脊椎动物中都高度保守。为了揭示激活的Ras信号在造血和血管生成中的病理作用，我们利用条件性转基因技术在斑马鱼的造血和内皮细胞中（lmo2启动子驱动）特异表达持续激活形式的人源的N-Ras。研究发现表达人源N-Ras的转基因胚胎的原始造血相对正常，提示在正常造血细胞中单独表达Ras癌基因不足以引起造血细胞的恶性转化;另一方面，转基因胚胎的定向造血完全缺失。进一步研究发现N-Ras转基因胚胎中动脉细胞标记基因ephrinB2的转录表达明显下调，静脉细胞marker基因flt4的转录表达显著上调，提示在斑马鱼胚胎发育中持续激活的NRas信号促进静脉细胞命运决定并同时抑制动脉细胞命运决定。表达激活N-Ras的胚胎中主动脉萎缩而主静脉扩张，进而引起定向造血干细胞的缺失、血液循环的缺失以及胚胎的早期致死。本研究首次揭示了激活的N-Ras信号能通过破坏动静脉特化从而在脊椎动物内皮细胞分化中发挥重要功能。 斑马鱼已成为肿瘤建模和药物筛选研究中重要的模式生物。为了建立斑马鱼髓系白血病模型，我们利用组织特异性的Cre-loxP系统介导的转基因技术在多个层次的造血细胞中表达白血病相关癌基因。一方面，我们建立了两个髓系Cre转基因系:Tg(lyz∶Cre)和Tg(pu.1∶Cre)，其中lysozyme C(lyz)和pu.1启动子分别在成熟粒单细胞和髓系前体细胞中驱动Cre重组酶的表达。实验结果显示Cre重组酶特异表达在上述两种斑马鱼髓系细胞中，并且在胚胎期和成鱼期都能特异并有效地诱导DNA重组。另一方面，我们建立了携带loxP的数个白血病癌基因(包括激活形式的NRAS和PTPN11、AML1-ETO、 NUP98-HOXA9)转基因系，并将这些转基因系分别和三个Cre转基因系[TG(lmo2∶Cre)、Tg(pu.1∶Cre)、Tg(lyz∶Cre)]进行两两杂交从而诱导癌基因的表达。实验结果显示在双转基因胚胎中能检测到上述癌基因的表达，但双转基因鱼并没有出现造血发育异常或白血病的表型，需要进一步改进该转基因系统以最终建立斑马鱼髓系白血病模型。