II型糖尿病是严重威胁人类健康和人类生存质量的疾病。胰岛淀粉样沉淀是II型糖尿病的主要病理特征之一。含有37个氨基酸残基的人胰岛淀粉样多肽（hIAPP）是组成胰岛淀粉样沉淀的蛋白之一,同时也是导致胰岛淀粉样生成的关键蛋白。由于胰岛素抵抗和衰老等因素,hIAPP的产生与清除失去平衡,由此导致hIAPP积累,促进hIAPP聚集形成淀粉样沉淀。hIAPP累积和聚集过程不但会产生具有毒性的聚集体,破坏细胞膜的稳定性,诱发细胞凋亡;也会产生活性氧物种,使氧化压力升高,继而对细胞造成损伤。本工作致力于寻找抑制hIAPP毒性的抑制剂,既可以干扰产生毒性的聚集过程和活性氧物种生成过程,也可以特异性的水解胰岛淀粉样多肽,从根本上降低其毒性。研究中采用“识别-切割”策略,设计合成具有切割活性的hIAPP抑制剂。抑制剂主要由切割基团和识别基团两部分组成。cyclen与Cu²⁺形成的配合物为切割活性中心,hIAPP聚集核心区域多肽类似物为抑制剂的识别基团,两个部分共价连接构成了抑制剂分子。抑制剂通过识别基团与hIAPP特异性结合,阻止其进一步发生聚集,随后切割基团水解酰胺键。研究发现抑制剂可以通过降低hIAPP二聚体形成、抑制和逆转hIAPP聚集过程对细胞起到保护作用,增加细胞活力,抑制hIAPP诱导的细胞凋亡。抑制剂也可通过与hIAPP多位点的识别,将hIAPP切割成碎片,降低hIAPP含量。抑制剂未与Cu²⁺结合时的部分可以破坏hIAPP与Cu²⁺的相互作用,通过结合Cu²⁺,抑制H₂O₂的产生。细胞实验证明,抑制剂未与Cu²⁺结合时的部分可以挽救hIAPP-Cu损伤的细胞,恢复细胞活力。在对抑制机制的研究中发现,抑制剂的识别基团与切割基团是不可或缺的:识别基团既提高了的抑制效率,又提高了抑制作用的特异性;cyclen-Cu（II）配合物的形成是行使切割功能的关键。抑制剂对hIAPP的作用为先抑制再切割。本实验中合成的具有切割活性聚集抑制剂有望通过多种途径降低hIAPP毒性,对II型糖尿病的治疗有着一定的参考价值。