【摘 要】
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背景:食管癌是全球最常见的恶性肿瘤之一,食管鳞状细胞癌（Esophageal squamous cell carcinoma,ESCC）是最常见的组织病理类型。具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum,Fn）与ESCC的发生发展密切相关,KIR2DL1是CD8+T细胞表面重要的抑制性分子,其介导的免疫抑制是肿瘤免疫逃逸的原因之一,更是肿瘤免疫治疗的主要障碍。然而其潜在的分子机制尚
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背景:食管癌是全球最常见的恶性肿瘤之一,食管鳞状细胞癌（Esophageal squamous cell carcinoma,ESCC）是最常见的组织病理类型。具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum,Fn）与ESCC的发生发展密切相关,KIR2DL1是CD8+T细胞表面重要的抑制性分子,其介导的免疫抑制是肿瘤免疫逃逸的原因之一,更是肿瘤免疫治疗的主要障碍。然而其潜在的分子机制尚不明确。因此,进一步探究Fn对CD8+T细胞表面抑制性受体KIR2DL1表达的影响及其在ESCC发生发展中的作用机制,对确定新的ESCC生物标志物和有效分子治疗靶点具有重要意义。目的:分析食管鳞癌患者癌组织中Fn对CD8+T细胞表面抑制性受体KIR2DL1的诱导效应与临床病理特征及5年生存期的相关性,并探讨其临床意义及预后价值。方法:1.通过Fn感染人CD8+T细胞与ESCC细胞共培养体系,分析Fn对CD8+T细胞表面抑制性受体KIR2DL1的诱导效应。2.通过流式细胞仪检测经CDDP（顺铂）治疗后共培养体系中肿瘤细胞的凋亡率,分析Fn感染对CDDP治疗肿瘤细胞的敏感性的影响。3.通过观察经CDDP治疗后的普通ESCC皮下瘤模型小鼠以及Fn感染的ESCC皮下瘤模型小鼠的肿瘤大小,体外实验验证Fn感染对CDDP治疗肿瘤细胞的敏感性的影响。4.采用RNAscope及免疫组织化学方法检测196例ESCC患者癌组织及相应癌旁组织中Fn感染及CD8+T细胞表面KIR2DL1的表达情况。5.分析Fn对CD8+T细胞表面KIR2DL1的诱导效应与临床病理特征相关性。6.采用COX回归法分析临床病理因素对ESCC预后的影响。7.采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线。8.利用Log-rank检验方法分析CD8+T细胞表面KIR2DL1的诱导效应对生存期的影响。结果:1.CD8+T细胞与肿瘤细胞共培养或感染Fn均可引起KIR2DL1表达量增高,且二者联合可使KIR2DL1表达量增高最显著（P＜0.05）。2.通过流式细胞仪分析经CDDP治疗后共培养体系中肿瘤细胞的凋亡率,发现Fn感染可降低肿瘤细胞对CDDP的应答效力。3.通过分析经CDDP治疗后的ESCC皮下瘤模型小鼠的肿瘤大小,发现Fn感染组ESCC皮下瘤模型小鼠的肿瘤明显大于普通ESCC皮下瘤模型小鼠,且对CDDP治疗的敏感性降低。4.通过采用RNAscope及免疫组织化学方法,发现196例ESCC患者中Fn感染与CD8+T细胞表面KIR2DL1高表达具有显著一致性（P＜0.05）。ESCC患者癌组织Fn感染阳性率显著高于相应癌旁组织,且癌组织CD8+T细胞表面KIR2DL1表达阳性率显著高于癌旁（P＜0.05）。5.Fn+CD8+KIR2DL1阳性的ESCC患者多为吸烟饮酒的男性,同时具有肿瘤分化程度低、浸润程度高、早期淋巴结转移多见及临床分期更晚等特点（P＜0.05）。6.通过对预后的分析,发现饮酒、分化程度、浸润深度、淋巴结转移、临床分期及Fn诱导CD8+T细胞表面KIR2DL1高表达阳性组为影响ESCC患者预后的独立危险因素。7.Fn+CD8+KIR2DL1阳性组患者5年生存率为23.33%,中位生存时间为（20.00±6.16）个月,显著低于阴性组38.57%、（42.00±5.23）个月（P＜0.05）。结论:长期吸烟、饮酒会破坏口腔的微生态环境,进而易引发Fn的感染及定植,从而诱导CD8+T细胞表面KIR2DL1高表达,削弱机体抗肿瘤免疫反应,促进食管鳞癌恶性进展。
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