研究目的雷公藤是一种在我国有着两千多年应用历史的传统中药,现代药理研究表明其具有免疫调节、抗炎、抗菌、抗肿瘤、抑制生殖等多方面的药理作用,因而被广泛用于风湿免疫系统疾病、肾脏疾病、神经退行性病、肿瘤等多种疾病的治疗并可用于治疗器官移植后排斥反应,应用前景广阔。但是雷公藤的毒性作用亦十分明显,肝脏是其毒性作用的主要靶器官。本研究选择了雷公藤多苷片这一临床常用雷公藤制剂为造模药物,通过动物实验的方法评价大剂量雷公藤多苷的肝毒性作用,明确了雷公藤多苷致大鼠肝损伤的毒性轮廓,确立了其造模方法,并在此基础上进行了菟丝子乙醇提取物配伍雷公藤多苷降低肝毒性的实验研究并初步探讨了其药理学机制,为雷公藤的安全合理使用和菟丝子的进一步开发利用提供了依据,并由此证明了中药配伍减毒理论的正确性。研究方法雷公藤多苷诱导大鼠肝损伤的实验观察：以雷公藤多苷150mg/kg/d剂量给予大鼠灌胃造模,并分别于给药1周、2周、4周后处死动物并取材,通过实验期间对大鼠进行行为学观察及动物体重、肝脏大体观察及血清学指标检测、肝组织病理检查等方法评价大剂量雷公藤多苷致大鼠肝损伤的动态演变情况,以明确大剂量雷公藤多苷致大鼠肝损伤的时—毒关系,确立雷公藤多苷致大鼠肝损伤的造模方法,为进一步进行中药配伍减毒研究提供实验基础。菟丝子醇提物配伍雷公藤多苷降低肝毒性的实验观察：大鼠被随机分为正常对照组、模型组和菟丝子干预组,模型组给予雷公藤多苷片150mg/kg/d剂量灌胃造模,菟丝子干预组加用0.2 g/kg/d菟丝子乙醇提取物灌胃,于给药4周后取材,从而观察菟丝子对大剂量雷公藤多苷致大鼠肝损伤的干预作用,并从自噬性细胞凋亡角度进一步研究其作用机制。研究结果大剂量雷公藤多苷的肝毒性动态观察实验表明以雷公藤多苷片150mg/kg/d剂量灌胃Wistar大鼠可于给药2周后开始表现出毒性作用,并于给药4周后在动物行为学、体重、肝脏大体观察和血清学、组织病理学方面出现显著的改变,形成稳定的药物性肝损伤动物模型。菟丝子乙醇提取物配伍雷公藤多苷降低肝毒性的实验研究结果表明,菟丝子乙醇提取物与雷公藤多苷配伍使用后肝毒性显著降低,在动物行为学、肝大体观察、血清学、组织病理学方面都较单独使用雷公藤多苷明显改善。进一步检测大鼠肝组织的凋亡和增殖情况显示模型组大鼠肝细胞凋亡和增殖较正常组显著增高,扫描电子显微镜观察发现雷公藤多苷能够诱导肝细胞大量自噬。中药干预组肝细胞凋亡和增殖明显少于模型组且肝细胞内未见明显自噬现象。这证明诱导细胞自噬性凋亡是雷公藤多苷致肝损伤的重要原因,菟丝子可以通过抵抗这一病理过程,从而在和雷公藤多苷的配伍使用中起到减轻肝毒性的作用。研究结论大剂量雷公藤多苷可导致大鼠明确的肝脏损伤,其损伤可表现为动物行为、体重、肝组织形态结构和血清学指标的改变,诱导肝细胞自噬性凋亡是雷公藤多苷诱导肝损伤的重要原因,菟丝子可以通过抵抗雷公藤多苷诱发的自噬,从而在和雷公藤多苷的配伍中起到减轻肝毒性的作用。实验佐证了中医配伍减毒理论的正确性,为中药雷公藤的安全合理使用,为菟丝子的进一步开发并最终使其成为新型的防治药物性肝损伤的特效药物提供了实验依据。