背景:颅脑损伤是神经外科最常见疾病之一,严重威胁着人类生命安全。具有很高的死亡率和致残率。据报道,重型颅脑损伤的死亡率在35～50%左右。其中一个重要原因是颅脑损伤后伴随的继发性脑损伤(Secondary Brain injury,SBI)。SBI主要表现之一为脑水肿,脑水肿是颅脑损伤后最严重的并发症之一,它使颅内压增高和加重,引起脑组织移位甚至脑疝而危及生命。近年来随着对颅脑损伤以及脑水肿发病机制的深入研究,细胞因子和自身损害物质在颅脑损伤中的作用日益成为目前的研究热点。正常情况下,人体细胞因子含量极微,但在各种因素刺激如感染、创伤、缺血、肿瘤、出血等后,其表达可急剧增加。细胞因子种类繁多,它们对炎症反应有不同作用,可能介入脑损伤后的许多病理生理反应,如发热、白细胞聚集、血管内皮细胞通透性增加以及急性期反应等。其中肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白介素1β(IL-1β)参与颅脑损伤及脑水肿的发生过程。它们在伤后早期短暂的超量表达是造成SBI的重要因素。另外,颅脑损伤后脑内一些自身损害物质的大量产生,损害脑细胞,破坏血脑屏障,诱发和加重脑损伤及脑水肿等。目前研究比较多的主要有:兴奋性氨基酸、缓激肽、儿茶酚胺、自由基(NO,O2-等)、Ca2+、内源性阿片肽等。可采用相应的拮抗剂或自由基清除剂能有效地保护脑细胞,减轻脑水肿,显著降低颅脑损伤。因此,早期<WP=5>抑制细胞因子和自身损害物质的生成是治疗颅脑损伤的关键环节。目的:本实验研究大鼠脑损伤模型后脑组织中肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素1β(IL-1β)、一氧化氮(NO)三种物质的动态变化及与颅脑损伤、脑水肿的关系。方法:1.研究对象成年雄性Sprague-Dawley(S-D)大鼠42只(大连医科大学动物实验中心提供)。体重约250～300g,随机分成7组 :即正常组(N)、假伤组(S)、外伤后4h(T4)、8h(T8)、24h(T24)、72h(T72)、168h(T168)组。每组6只。2.实验方法利用Feeney′s自由落体硬膜外撞击方法,造成大鼠闭合性脑外伤模型。运用干湿比重法,间接法,放射免疫法分别对大鼠伤灶脑组织中脑水含量、TNF-α、IL-1β、NO进行动态定量检测。结果:脑损伤后上述三种物质含量均有明显增高,但高峰值出现时间有差异。损伤灶旁脑组织IL-1β在伤后4小时显著增高,并达到高峰;脑组织NO在伤后4小时开始增加,8小时达高峰;脑组织含水量及TNF-α在伤后4小时显著增加,24小时达高峰。相关性分析结果说明 :脑组织含水量与NO呈正相关(r = 0.382,P <0.05),TNF-α与NO;TNF-α与IL-1β;IL-1β与NO均显著正相关(r = 0.497,r = 0.665,r = 0.646,P <0.01);脑组织含水量与TNF-α、IL-1β呈显著正相关(r = 0.703,r = 0.554,P <0.01)。讨论:脑水肿是危及生命的关键性因素,其形成原因很多。随着神经免疫学的发展,细胞因子和自身损害物质在脑水肿发生中的作用已引起重视。目前认为细胞因子参与了脑水肿的形成,其中最主要的细胞因子为IL-1β和TNF-α。近年来的研究发现,将细胞因子直接注射到脑组织可造成局部炎症反应及血管源性脑水肿的产生。但其机制还不很<WP=6>清楚。IL-1β与颅脑损伤关系密切,它主要由血管内皮细胞、小胶质细胞、星型胶质细胞、神经细胞产生。IL-1β作为早期产生的促炎细胞因子参与了脑水肿的形成,血脑屏障的破坏,以及诱导其它炎症介质的大量表达。TNF-α是一种多功能细胞因子,在细胞信息传递,感染及创伤后炎症反应中发挥重要作用。TNF-α在体内主要由单核-巨噬细胞系统细胞产生,在中枢神经系统内可由小胶质细胞、星型胶质细胞、神经细胞和血管内皮细胞产生,其生物学作用通过TNFR所介导。目前一致认为脑创伤后脑组织内IL-1β、TNF-α的活性增高是脑创伤的一个重要特征。现已证实IL-1在体内外均可促进神经元及胶质细胞诱导NOS的表达,增加NO的合成。另外,脑外伤后TNF-α激活胶质细胞等表达诱生型一氧化合酶(iNOS),产生过量NO,并诱导其他自由基形成。由此生成的NO破坏血脑屏障,参与血管源性脑水肿的形成。 结论:IL-1β、TNF-α、NO三种物质均参与了脑外伤后脑水肿的形成。IL-1β可能是起始因素变化早,作用快;NO、TNF-α可能是继发因素变化晚,作用稍慢。