【摘 要】
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目的:缺血性心脏病在心血管疾病中致死率高居不下,而心肌缺血再灌注损伤引起的细胞凋亡是缺血性心脏病重要的死亡因素。作为内质网应激的主要信号通路之一PERK-e IF2α-ATF4-CHOP信号通路可以参与心肌缺血再灌注诱导的细胞凋亡,进而加重心肌损伤。运动可以改善心血管疾病是目前公认的现象,尽管有研究证明运动预适应可以抑制心肌缺血再灌注损伤增强心肌缺血缺氧耐受能力,但是内质网应激PERKe IF2α
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目的:缺血性心脏病在心血管疾病中致死率高居不下,而心肌缺血再灌注损伤引起的细胞凋亡是缺血性心脏病重要的死亡因素。作为内质网应激的主要信号通路之一PERK-e IF2α-ATF4-CHOP信号通路可以参与心肌缺血再灌注诱导的细胞凋亡,进而加重心肌损伤。运动可以改善心血管疾病是目前公认的现象,尽管有研究证明运动预适应可以抑制心肌缺血再灌注损伤增强心肌缺血缺氧耐受能力,但是内质网应激PERKe IF2α-ATF4-CHOP通路是否参与运动预适应的心肌保护作用尚不清楚。因此,本研究通过建立小鼠心肌缺血再灌注损伤模型,探讨内质网应激PERK-e IF2α-ATF4-CHOP通路在运动预适应的心肌保护作用中的可能机制。方法:将32只健康SPF级雄性C57/B6小鼠随机分为4组:假手术组（Sham）、缺血再灌注组（I/R）、运动预适应+假手术组（E+Sham）和运动预适应+缺血再灌注组（E+I/R）。E+Sham组与E+I/R组进行为期8周的跑台运动（60-65%EV,6天/周,60 min/天,坡度0°）,Sham组与I/R组常规饲养。随后将I/R组与E+I/R组建立在体心肌缺血再灌注模型,气管插管后结扎左侧冠状动脉左前降支,缺血45 min,再灌注120 min后进行取材,而Sham组与E+Sham组只穿针不结扎,建立假手术模型。通过心电图全程观察心肌缺血再灌注模型是否成功建立;采用TTC染色评估心肌梗死体积;HE染色法观察心肌组织损伤情况;免疫印迹法（Western bolt）检测细胞凋亡相关蛋白Bcl2、Bax、Caspase3的表达情况,内质网应激相关蛋白GRP78的表达情况以及内质网应激PERK信号通路相关蛋白PERK、p-PERK、e IF2α、p-e IF2α、ATF4、CHOP表达情况;通过荧光定量PCR（q PCR）检测PERK信号通路GRP78、PERK、e IF2α、ATF4、CHOP m RNA表达情况。结果:心电图结果显示心肌缺血再灌注模型建立成功。TTC染色结果发现Sham组与E+Sham组心脏切片无白色梗死区域,I/R组与E+I/R组均发现白色梗死区域,并且E+I/R组心肌梗死体积低于I/R组（P＜0.05）。q-PCR结果显示,运动预适应后小鼠心肌在缺血再灌注阶段GRP78的转录水平降低（P＜0.01）,PERK-e IF2α-ATF4-CHOP通路上的蛋白转录水平也有所降低。Western bolt结果显示,与Sham组比较,I/R组Bcl2蛋白表达降低（P＜0.001）,Bax蛋白表达提高（P＜0.001）,Caspase3蛋白表达增加（P＜0.01）,GRP78蛋白表达增加（P＜0.001）,p-PERK蛋白表达增加（P＜0.001）,p-e IF2α蛋白表达增加（P＜0.01）,CHOP蛋白的表达也呈现上升的趋势（P＜0.05）;与I/R组相比,E+I/R组Bcl2蛋白表达上升（P＜0.01）,Bax蛋白表达下降（P＜0.001）,Caspase3蛋白表达下降（P＜0.001）,GRP78蛋白的表达下降（P＜0.001）,虽然PERK蛋白表达增加（P＜0.05）,但是p-PERK蛋白表达下降（P＜0.01）,并且p-PERK/PERK降低（P＜0.001）,p-e IF2α蛋白表达降低（P＜0.01）,ATF4蛋白表达下降（P＜0.05）,CHOP蛋白也有所下降（P＜0.05）。结论:1.运动预适应可以减轻心肌缺血再灌注造成的心肌梗死与不可逆损伤,提高心肌细胞对缺血缺氧的耐受能力;2.运动预适应可以抑制细胞凋亡,进而保护心脏;3.运动预适应可以调控心肌缺血再灌注诱导的PERK-e IF2α-ATF4-CHOP信号通路的表达,进而影响细胞凋亡,产生一定的心脏保护效益。
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