对已知的活性分子进行结构改造是新药开发的一种重要途径。本论文着眼于一类分子靶向性的抗肿瘤药物和激素类药物,对其进行结构改造,以期发现活性更高、毒副作用更小、药代动力学性质更优越的抗肿瘤候选化合物,设计合成了一系列的衍生物,并对所合成的新化合物进行了结构表征和活性评价。全文内容共分为以下两部分：1.10,11-亚甲二氧基喜树碱类Survivin抑制剂的设计、全合成与活性研究喜树碱衍生物被誉为20世纪90年代抗癌药物的三大发现之一,显示了广谱的抗肿瘤活性和巨大的研究与应用价值。本论文以首次发现的作用于凋亡抑制蛋白存活素(Survivin)的小分子活性抑制剂FL118(10,11-亚甲二氧基喜树碱)为先导化合物,对其进行结构改造来研究此类化合物的构效关系和开发更加高效低毒的抗肿瘤化合物。以丙酮和草酸二乙酯为起始原料,通过缩合、取代、重排、环合和手性拆分等15步反应合成了关键的CDE三环中间体。以胡椒醛、3,4-亚甲二氧基苯乙酮和3,4-亚甲二氧基苯胺为起始原料,通过硝化、还原和缩合等2-4步反应构建了改造后的A环中间体。将两部分中间体连接以及进一步的结构修饰并结合计算机辅助药物设计等手段对10,11-亚甲二氧基喜树碱的7位和20位进行了结构改造,成功的设计合成了5个系列42个10,11-亚甲二氧基喜树碱衍生物,28个重要的中间体,均为新化合物；优化了10,11-亚甲二氧基喜树碱的全合成路线,改进了三环中间体的手性拆分方法,将总收率由2.1%提高到5.7%。对所合成的大部分目标化合物进行了系统的体内外抗肿瘤活性研究,其中,化合物ZJY-7-6,ZJY-7-17在浓度为0.1 μ时对人卵巢癌细胞株2008的Survivin抑制活性较高；化合物ZJY-7-6即使在浓度为1nM时依然对FaDu人咽鳞癌细胞有较高的体外抑制活性；细胞毒活性测试发现了6个对人肺腺癌细胞A549抑制IC50值在1-10 nM的目标化合物,5个ICso值在10-50 nM的化合物和14个对人红白血病细胞K562抑制IC50值在0.1-1 μM的化合物；在异种移植人头颈部鳞状细胞癌FaDu细胞和结肠癌细胞SW620的小鼠体内实验中,化合物ZJY-7-5,ZJY-7-14,ZJY-7-15和ZJY-7-17在给药10天后的最大抑瘤率均超过了90%,值得一提的是,化合物ZJY-7-15和ZJY-7-17在保持极强活性的同时小鼠体重损失均小于15%,说明其毒性较小,具有进一步开发的潜质。初步构效关系研究表明：对10,11-亚甲二氧基喜树碱的7位进行结构修饰能够提高抗肿瘤活性,其中以亲脂性基团取代活性最佳；20位羟基与取代苯甲酸成酯后活性减弱：20位葡萄糖基取代的衍生物随着连接臂的延长,对A549细胞的抑制活性逐渐减弱；无论是20位修饰的衍生物还是7位修饰的衍生物,对A549细胞的抑制活性均高于K562细胞。2.乳腺癌治疗药物氟维司群环磷酸酯前药的设计、合成和活性研究氟维司群是一种选择性的雌激素受体拮抗剂,用于抗雌激素疗法治疗无效、雌激素受体呈阳性的绝经后晚期乳腺癌的治疗。针对氟维司群原料药室温下不稳定、口服生物利用度低和静脉给药存在体内代谢过快,半衰期过短的缺陷。本论文将氟维司群的3位酚羟基与不同取代的环磷酸酯基团连接,设计合成了9个未见文献报道的氟维司群环磷酸酯前药。选取了其中的3个目标化合物进行了稳定性实验,以氟维司群为阳性对照,考察贮存温度和时间对化合物纯度的影响,结果表明所合成的环磷酸酯前药的稳定性比氟维司群大大提高。对氟维司群环磷酸酯前药衍生物进行了体外释药实验,结果显示,前药在酶的催化下能够逐渐代谢释放出氟维司群,代谢率超过80%,前药代谢较完全,能够释放出原药,符合前药的设计理念。