黑色素瘤局部淋巴结组织中趋化因子及其受体mRNA表达意义的研究

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目的:一些趋化因子/受体先前已经报道在肿瘤中通过驱动免疫细胞或直接参与促进肿瘤或抑制肿瘤作用,然而针对黑色瘤转移的区域淋巴结组织中的趋化因子/受体表达的研究较少。研究癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)中皮肤黑色素瘤(Skin cutaneous melanoma,SKCM)区域淋巴结组织中的趋化因子及其受体mRNA的表达和临床病理的关系并探讨SKCM区域淋巴结组织中的趋化因子及其受体与肿瘤免疫细胞组成分数间的关系。方法:我们从TCGA数据库TCGA-SKCM RNASeqv2中筛选取自区域淋巴结组织中的222例SKCM病例,首先运用CIBERSORT(Cell-type identification by estimating relative subsets of RNA transcripts)算法对所有的RNASeqv2数据进行计算,得到22种免疫细胞组成分数,随后从所有的RNASeqv2中提取出60种趋化因子/受体mRNA,分析趋化因子/受体基因mRNA与SKCM的临床病理(包括性别,年龄,TMN分期,AJCC分级)间的关系以及与22种免疫细胞组成分数和趋化因子/受体间的关系。运用单因素COX回归对趋化因子/受体进行生存风险评估并利用具有显著生存差异的趋化因子/受体进行LASSO(The least absolute shrinkage and selection operator)回归,得到综合的LASSO评分。随后对LASSO评分进行多因素的COX回归分析。结果:SKCM区域淋巴结组织中趋化因子/受体的表达在不同TMN分期和临床病理分级均无显著差异。SKCM区域淋巴结组织中33种趋化因子/受体在高表达组和低表达组间具有生存差异,其中32种趋化因子/受体高表达组生存预后好于低表达组,1种(CXCL17)高表达组生存预后差于低表达组。且一些趋化因子/受体与肿瘤微环境中的免疫细胞成分相关,CXCL9,-10,-11,-13,CXCR3,-6,CCL2,-4,-5,-7,-8,-25,CCR1,-2,-5,XCL1,-2与CD8型T细胞,M1巨噬细胞呈现正相关,与M0巨噬细胞呈现负相关。CCR,-4,-6,-7,-8,-9,CCL13,-22,-23,XCR1与记忆B细胞,初始T细胞呈现正相关性,与M0巨噬细胞,静息型肥大细胞细胞呈现负相关。对32种趋化因子/受体进行LASSO评分,4种趋化因子/受体(CCL2,8,CXCL10,16)用于建立LASSO评分模型,且4种趋化因子/受体都与LASSO评分呈反比,综合LASSO评分在多因素COX风险分析时为独立预后因素(HR:0.39,95%CI:0.24-0.65,P<0.001)。年龄(HR:1.68,95%CI:1.06-2.67,P=0.027<0.05),T分期(HR:0.40,95%CI:0.22-0.73,P=0.007<0.01),N分期(HR:1.9,95%CI:0.22-0.73,P=0.385<0.05),CXCL17(HR:0.40,95%CI:0.22-0.73,P=0.003<0.05)进行多因素分析时也是独立预后因素。此外,M分期中M1分期病理数过少可能导致其单因素COX风险分析是无统计学差异(HR:1.53,95%CI:0.48-4.85,P=0.471)。结论:SKCM区域淋巴结组织中的32种趋化因子/受体CCL2,4-5,7-8,13,22-25,CCR1-9,CXCL9-13,16,CXCR3,5,6,XCL1-2,XCR1高表达提示患者具有良好预后的可能性,CXCL17高表达可能作为不良预后指标,此外区域淋巴结组织中趋化因子/受体的表达与患者的T,N分期,AJCC分级无关。基于32种趋化因子/受体的LASSO评分,CXCL17,T,N分期均为患者独立的预后标识。SKCM区域淋巴结组织中CXCL9,-10,-11,-13,CXCR3,-6,CCL2,-4,-5,-7,-8,-25,CCR1,-2,-5,XCL1,-2与CD8+T细胞,M1型巨噬细胞等呈现正相关,与M0型巨噬细胞呈现负相关。CCR,-4,-6,-7,-8,-9,CCL13,-22,-23,XCR1与记忆B细胞,初始T细胞等呈现正相关性,与M0巨噬细胞,静息型肥大细胞呈现负相关。而CD8型T细胞,M1巨噬细胞,B细胞,初始T细胞等与良好预后相关,提示趋化因子/受体可能通过引导免疫细胞进入肿瘤微环境杀伤肿瘤细胞从而影响患者预后。
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