肺纤维化是一种病因复杂的弥漫性肺间质疾病,肺纤维化患者肺部功能受损,出现大量的胶原沉积,影响患者生活质量甚至是威胁生命安全。近几年,肺纤维化的患病率和致死率逐年增加,尤其是新型冠状病毒在全球范围内肆虐,导致肺纤维化成为新冠患者发病率较高的并发症。肺纤维化一旦发生,大多难以逆转,目前对肺纤维化最有效的治疗手段就是采用药物及时干预并减缓其发展进程。遗憾的是,目前用于治疗肺纤维化的药物具有明显的副反应,严重影响患者生活质量。因此,从天然产物中寻找和筛选缓解肺纤维化的新型药物尤为重要。三七皂苷R1是一种存在于人参属植物三七[Panax notoginseng（Burk.）F.H.Chen]中的三萜皂苷,我们前期预研究发现三七皂苷R1可能具有缓解小鼠肺纤维化的潜力,但其使用剂量、药效以及药理机制仍不明确,本研究拟进一步探讨三七皂苷R1改善小鼠肺纤维化的效果和机理。主要研究内容包括以下三个方面:1.三七皂苷R1有效改善小鼠肺纤维化的病理学水平70只C57BL/6雌性小鼠随机分为7组（每组10只）:空白组、三七皂苷R1组、模型组、阳性药物对照组（吡非尼酮组）、三七皂苷R1低剂量给药造模组、三七皂苷R1中剂量给药造模组、三七皂苷R1高剂量给药造模组。肺纤维化小鼠模型构建成功后,连续给药28天,处死实验小鼠,收集小鼠血液、肺脏、脾脏等组织样本,用于检测与分析。结果表明,三七皂苷R1可有效缓解小鼠肺纤维化引起的体重下降,改善了肺纤维化小鼠严重的肺部肿大,降低小鼠肺指数和脾脏指数;三七皂苷R1有效减少肺组织炎性细胞浸润和肺部胶原纤维增生;此外,三七皂苷R1提高了小鼠肺中GSH和SOD酶活力,降低了HYP和MDA的含量,有效缓解肺组织的氧化应激反应。2.三七皂苷R1减少肺纤维化小鼠肺中M1型巨噬细胞的极化,减轻肺部炎症反应。采用实时荧光定量PCR和蛋白免疫印迹分析检测肺纤维化小鼠肺组织以及LPS体外诱导的小鼠单核巨噬细胞RAW264.7中SOCS3/STAT3/IL-6/IL-1β/TNF-α基因和蛋白的表达水平;流式细胞术检测小鼠肺中M1型巨噬细胞。结果表明,三七皂苷R1通过SOCS3/STAT3介导的负反馈调节减少小鼠肺中M1型巨噬细胞的极化,有效抑制炎症因子IL-6、IL-1β、TNF-α的释放,减轻肺纤维化小鼠肺部的炎症反应;与此同时,LPS体外诱导的小鼠单核巨噬细胞RAW264.7中,三七皂苷R1通过SOCS3/STAT3介导的负反馈调节减少M1型巨噬细胞极化,减少细胞释放炎症因子,抑制炎症反应;3.三七皂苷R1抑制肺纤维化小鼠肺中M2型巨噬细胞的极化,缓解小鼠肺纤维化进程。采用免疫荧光染色检测小鼠肺中F4/80、MBD2、CD206蛋白的定位与表达情况;流式细胞术检测小鼠肺巨噬细胞表型的变化;免疫组织化学检测小鼠肺组织中TGF-β1的蛋白表达水平;实时荧光定量PCR和蛋白免疫印迹分析小鼠肺组织MBD2/SHIP/PI3K/AKT以及TGF-β1/Smad3/α-SMA/Col-Ⅰ基因和蛋白的表达水平。结果表明,三七皂苷R1通过降低小鼠肺巨噬细胞中MBD2表达水平,促进SHIP的转录激活,进而抑制PI3K/AKT信号通路,阻止M2型巨噬细胞的极化;而M2型巨噬细胞的减少的同时,其释放的促纤维化因子TGF-β1的表达水平下降,从而抑制TGF-β1/Smad3信号通路激活,有效减少肺纤维化小鼠肺中成纤维细胞的激活和胶原沉积,缓解博来霉素诱导小鼠肺纤维化。