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目的:肺癌是全球因肿瘤导致的死亡的首要原因。非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC)占据肺癌的80-85%。表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因突变常常发生在非小细胞肺癌。表皮生长因子受体抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKI)常常用来治疗携带EGFR基因突变的NSCLC患者,并且可以明显延长患者的无进展生存时间(progression?free survival,PFS)。临床上,大部分EGFR基因突变患者开始对EGFR-TKI都反应良好,但最终所有患者都不可避免的出现耐药。EGFR获得性耐药的常见机制是出现HER2扩增,T790M突变,c-MET扩增,PIK3CA突变,BRAF突变及小细胞转化。然而,还有其他一些机制可能也参与其中,需要进一步探索。例如,之前的研究显示雌激素受体β(estrogen receptorβ)和EGFR信号通路之间有相互作用。ERβ常常高表达在有EGFR突变的NSCLC,特别是在肺腺癌。有研究表明ERβ可能和携带EGFR突变的NSCLC患者对EGFR-TKI的耐药有关。ERβ1是ERβ中唯一的全长和全功能的亚型。本研究的目的是探索ERβ1表达是否和携带或不携带EGFR突变的晚期肺腺癌患者的预后有关。方法:2012年1月到2014年6月就诊于安徽省肿瘤医院呼吸肿瘤科并被诊断为IV期肺腺癌的患者被评估是否能否入组。最终,本研究纳入了201例EGFR突变状态已知的患者。在治疗方面,EGFR突变野生型患者接受培美曲塞联合顺铂/卡铂(AUC=5)4个周期的治疗,有两个EGFR19缺失突变合并T790M突变的患者,由于一代EGFR-TKI可能对有T790M突变的患者疗效不佳,也接受了化疗。EGFR常见突变患者和两例EGFR少见突变患者(一个是S768I/L858R突变,一个是19Del/G719X突变)接受了一代EGFR-TKI药物治疗,治疗方案是吉非替尼250mg po qd,厄洛替尼150mg po qd,埃克替尼125mg po tid。如果患者CT扫描提示进展或对TKI药物不耐受,将停止接受EGFR-TKI治疗。这些患者根据情况接受化疗或最佳支持治疗。患者的临床特征包括吸烟状态,年龄,脑转移,TNM分期都收集于病历资料。化疗或靶向治疗的疗效评估使用RECIST1.1(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1)。在接受化疗或EGFR-TKI治疗后,若肿瘤直径增大超过20%则被定义为疾病进展。PFS被定为从开始治疗到疾病进展,任何原因的死亡或最终随访时间。总生存时间(overall survival,OS)被定义为从开始治疗到任何原因的死亡或最终随访截止时间)。患者的生存数据来自于医疗病历,或电话随访。EGFR突变的检查使用ARMS-PCR。所有IHC步骤都是使用BenchMark XT完成的。ERβ表达被分为核表达和浆表达,免疫组化计分都是由染色细胞的比例(0,无染色;1,≤1%;2,2?10%;3,11?33%;4,34?66%;和5,>67%)和染色强度(0,无染色;1,弱;2,中等;and 3,强)计分相加得出。中位ERβ1浆表达分数是4,因此,低ERβ1浆表达被定义为≤4,而>4被定义为高浆表达。中位核ERβ1分数是6,以此作为区分ERβ1核表达的高低。另外,中位总表达计分(核表达计分和浆表达积分相加)是9,以此作为区分ERβ1总表达的高低。结果:女性患者(69.0%)EGFR突变频率高于男性患者(39.3%;P<0.001)。非吸烟者(73.4%)EGFR突变频率高于吸烟者(32.3%;P<0.001)。接受EGFR-TKI治疗的EGFR突变患者的中位PFS(12 vs.6月,P<0.001)和OS(23 vs.16月,P<0.001)明显长于EGFR突变野生型患者。EGFR19缺失突变患者的中位PFS(14vs.9月,P<0.001)和OS(25 vs.20月,P<0.001)明显长于EGFR 21 L858R突变患者。总ERβ1表达和总患者的预后无关(PFS,P=0.161;OS,P=0.458),也和EGFR突变患者的预后无关(PFS,P=0.534;OS,P=0.425)。EGFR突变患者中ERβ1表达要明显高于EGFR野生型患者(P=0.001)。EGFR 19缺失突变和EGFR21L858R突变患者中的ERβ1表达无明显差异,无论ERβ1表达的定位。EGFR 19缺失突变患者中,高ERβ1核表达或浆表达患者与低表达患者之间的中位PFS和OS无明显差异。然而,在EGFR 21L858R突变患者中,ERβ1高浆表达的患者的中位PFS(P=0.005)和OS(P=0.002)相比低表达的患者要明显缩短。多因素分析显示ERβ1表达在EGFR 21L858R突变患者中是唯一影响预后的因素(PFS,P=0.002;OS,P=0.003)。结论:接受EGFR-TKI治疗的EGFR突变患者的预后要明显好于EGFR野生型患者。EGFR 19缺失突变患者的预后要好于EGFR 21 L858R突变的患者。本研究显示ERβ1浆表达和接受EGFR-TKI治疗的EGFR 21L858R突变患者较差的预后有关。