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目的矮小症是儿童内分泌科最常见的疾病之一,儿童的生长发育受遗传、内分泌、营养、疾病以及环境等多种因素的共同影响。其中遗传因素是身高的主要决定因素之一。身材矮小的遗传因素具有高度异质性,可引起从轻中度矮小到严重矮小及综合征性矮小的广泛表型谱。传统的体格检查及实验室检测（生长激素激发实验及类胰岛素生长因子-1检测等）仅明确1%-40%矮小症的病因。随着基因检测技术发展,包括拷贝数变异分析、全外显子测序等在矮小病因研究的应用,发现一些单基因的变异、染色体片段缺失或重复是导致儿童矮小症的遗传病因。但是,由于基因检测费用较高,尚未在临床普遍应用,对于矮小症遗传学研究还非常有限,对于哪些类型矮小患儿需要进行遗传学检测尚无定论。另外,尽管大多数身材矮小的患儿使用生长激素治疗可以改善成人终身高,但是并不是所有身材矮小的患儿都可以或者适合使用生长激素治疗,例如生长激素受体（growth hormone receptor,GHR）缺陷对生长激素治疗反应差;Bloom综合征是生长激素治疗的禁忌症等。本研究通过二代测序技术对部分病因不明的矮小症患儿进行基因检测,旨在探讨儿童矮小症的遗传学病因,讨论其基因型及表型的相关性;根据患儿临床表型及有无矮小家族史进行分组,通过比较不同表型分组的患儿基因检测结果的阳性率,为临床医生更好的利用这些遗传分子检测技术提供参考,提高基因检测阳性率,避免盲目检测。加深对儿童矮小症遗传病因的认识,避免盲目使用生长激素治疗。为今后儿童矮小症的精准诊疗提供参考。方法收集186例符合纳入标准的矮小症患儿临床资料,经苏州大学附属儿童医院伦理委员会批准及家长知情同意后,采集患儿及其父母外周血各2ml进行矮小相关基因的全外显子测序,对筛选出的可能致病性变异,在患儿家系中进行Sanger测序验证。对于全外显子发现的可能的染色体片段拷贝数变异,进一步完善基因芯片检查,明确儿童矮小症病因诊断,根据患儿临床表型及有无矮小家族史进行分组,比较不同分组间基因检测的阳性率。应用SPSS25.0软件进行统计学分析。结果1.本研究共纳入符合入组标准186例患儿,年龄范围在8月～16岁,男孩103例,女孩83例。2.矮小症患儿临床表型复杂多样,除矮小外主要表现包括:特殊面容、骨骼异常、心血管异常、小于胎龄儿（small for gestational age,SGA）、外生殖器畸形、矮小家族史。3.共检测出69例阳性结果,总检出率37%。包括54例单基因变异,15例染色体片段缺失变异。4.在69例阳性结果中,生长激素轴相关基因2例,骨骼生长板相关基因23例,综合征相关基因44例。5.单基因变异根据不同致病机制分为:内分泌生长激素轴信号异常2例、软骨细胞外基质异常9例、旁分泌信号异常11例、细胞内信号通路以及细胞正常生理过程异常32例。6.不同分组间基因检测阳性率比较6.1根据身高标准差分组:严重矮小（身高标准差＜-3SD）组阳性率（50%）、高于非严重矮小（身高标准差在-3SD～-2SD）组（31.5%）,组间比较差异有统计学意义（χ2=5.717,P=0.017）;6.2根据有无骨骼发育异常分组:有骨骼发育异常组阳性率（60.9%）、高于无骨骼发育异常组（28.1%）,组间比较差异有统计学意义（χ2=16.896,P=0.000）。6.3根据有无特殊面容分组:有特殊面容组阳性率（61.5%）、高于无特殊面容组（27.6%）,组间比较差异有统计学意义（χ2=18.478,P=0.000）。6.4根据有无先天性心脏发育异常分组:有先天性心脏发育异常组阳性率（60%）、高于无先天性心脏发育异常组（33.5%）,组间比较差异有统计学意义（χ2=6.492,P=0.011）;6.5根据是否为SGA分组:是SGA组阳性率（34.6%）、低于非SGA组（37.5%）,但组间比较差异无统计学意义（χ2=0.080,P=0.830）;6.6根据伴有异常表型个数分组:伴有1个以上异常表型组阳性率（54.7%）、高于伴有1个异常表型组（47.5%）、高于无异常表型组（9.5%）,组间比较差异有统计学意义（χ2=31.727,P=0.000）;6.7具有矮小家族史的患者身高标准差比较:身高标准差＜-4SD组阳性率（50%）、高于身高标准差在-4SD～-3SD组（30.8%）、高于身高标准差在-3SD～-2SD组（12.1%）,组间比较差异有统计学意义（χ2=7.248,P=0.023）;6.8具有矮小家族史的患者否伴异常表型进行比较:有矮小家族史且伴有异常表型组阳性率（40.9%）、高于仅有矮小家族史不伴异常表型组（9.5%）,组间比较差异有统计学意义（χ2=11.052,P=0.001）。7.对相关因素进行二元Logistic回归分析,结果显示:特殊面容和骨骼发育异常是儿童矮小症基因检测结果阳性发生的独立危险因素（P均＜0.05）。结论1.全外显子测序技术是明确儿童矮小症遗传病因诊断的有效方法。2.对于传统诊断流程未能明确矮小病因的患儿,应关注生长板软骨发育及综合征相关遗传缺陷对生长的影响。3.身材矮小的程度越严重的患儿,基因检测的阳性率越高。4.存在多系统异常的患儿,基因检测的阳性率高。5.对于仅有矮小家族史、而无其他异常表型的患儿,基因检测阳性率较低;当患儿有矮小家族史,且伴有其他异常表型,将提高基因检测的阳性率。6.身材矮小伴有特殊面容和（或）骨骼发育异常更可能存在基因变异的风险,对这类患儿应建议行基因检测明确病因。7.本研究共发现30种基因的53种不同变异位点,其中31个位点为新发现的变异位点,丰富了中国人群矮小相关基因突变谱。