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γ-氨基丁酸(GABA)是哺乳动物中枢神经系统中最主要的抑制性神经递质,它的生理功能主要是通过离子型的GABAA和GAB Ac以及代谢型的GABAB受体介导的。其中,GABAB受体是属于C家族G蛋白偶联受体(G protein coupled receptor, GPCR),由异源性的GABAB 1 (GB1)和GABAB2 (GB2)两个亚基构成。GABAB受体在中枢神经系统中起着非常重要的作用,已经在很多工作中证明了它可以参与了多种神经的活动,其功能异常与痉挛、抑郁、失神性癫痫、焦虑、认知障碍和药物成瘾等多种神经类疾病密切相关。GABAB受体的激动剂baclofe n是目前针对该受体研发上市的唯一药物,能够通过舒张松弛肌肉来改善并治疗癫痫。同时,由于变构剂研究技术的发展,越来越多的GABAB受体的正向变构剂得以发现,并在临床前研究中表现出对药物成瘾,焦虑症等多种疾病的改善效果。GABAB受体的拮抗剂的研究也取得了极大的进展,其临床前研究结果显示这些拮抗剂在治疗失神性癫痫以及认知障碍的潜力。针对GABAB受体的负向变构剂研发这些年一直在进行,但是目前仍然没有化合物发现的报道。本课题初为了改善GABAB受体正向变构剂效果以及安全性,我们CGP7930为母体改造并合成了一批结构类似的小分子化合物。在筛选过程中,我们意外的发现了具有负向变构剂活性的化合物,对化合物结构的优化,我们获得了相对稳定高效的负向变构剂CLH304a。这是世界上首例GABAB受体负向变构剂的发现报导。随后,我们对负向变构剂抑制各种类型激动剂以及正向变构剂激活GABAB受体的效果进行了全面的评价,并确定了其通过GB2-HD区域来调控这一抑制过程的。同样,除了在人工构建的工具体系中,我们评价了负向变构剂对于原代细胞内天然的GABAB受体信号通路调控作用,为针对神经疾病相关负向变构剂药物研发提供能可能性。最后,我们以负向变构剂为活性单元,初步设计和开发了针对GABAB受体小分子活性探针,为进一步了解GABAB受体的作用机制和生理功能提供了工具。