第一部分 主动脉瓣二瓣化畸形家系致病基因筛查研究研究背景主动脉瓣二瓣化畸形(bicuspid aortic valve,BAV)是最常见的先天性心脏病之一,文献报道其在人群中的患病率为0.5%-2%。遗传学研究表明,主动脉瓣二瓣化畸形的遗传方式符合常染色体不完全显性遗传规律。此外经主动脉瓣二瓣化家系研究发现,患者一级亲属的患病率约为9%,认为主动脉瓣二瓣化畸形的遗传力大概为89%,提示大多数患者具有家族聚集性。既往研究认为主动脉瓣二瓣化畸形发病机制主要与遗传、环境、血流动力学等因素相关。近年来得益于高通量测序技术的发展,对主动脉瓣二瓣化畸形致病机制的认识有了进一步的提高。目前研究发现与之相关的基因主要包括NOTCH1、ACTA2、UFD1L、SMAD6、EGFR、NKX2-5、TEX26、TGFBR2、AXIN1、ENG、PDIA2、GATA5、NOS3、GATA4等。不同位点的基因突变通过相应的分子信号通路参与胚胎期主动脉瓣发育过程中,如心内膜垫的形成、内皮间充质转化、细胞迁移、细胞外基质重塑过程。研究目的本研究拟通过对一个主动脉瓣二瓣化畸形先证者的三代家系进行致病突变筛查,利用全外显子测序及Sanger测序等探索该家系患者致病的分子遗传基础。研究对象和方法本研究主要针对一个主动脉瓣二瓣化畸形的三代家系的6名家系成员进行研究。研究收集了以上参加本研究的家系成员的临床资料,包括心脏病史、合并症、辅助检查结果(心电图、超声心动图、胸部X线检查)以及实验室检查结果(肝肾功能等)。对先证者及家系中一名患者、一名正常对照进行全外显子测序,再应用Sanger测序技术对候选变异进行验证是否为阳性结果以及在家系中符合共分离,最后在100名无心血管疾病的正常成年人中进行验证。研究结果家系调查结果显示,先证者的父亲于30岁时心脏超声诊断为主动脉二瓣畸形,60岁时由于主动脉瓣重度关闭不全伴左心室扩大,进行主动脉瓣置换手术,术后病理证实主动脉瓣为二瓣化畸形。先证者20岁时经胸心脏超声检查首次发现主动脉瓣二瓣化畸形,后多次就诊。选择两名患者包括先证者和先证者父亲以及一名正常对照进行全外显子组测序,筛选后在PRDM16基因上发现一个候选变异c.1684G>A(p.Va1562Ile),该变异位点尚未被报道。Sanger测序验证该变异与家系患者的表型共分离,且在100名无心血管疾病正常对照人群中未检测到该变异。结论本研究通过对一个主动脉瓣二瓣化畸形三代家系进行高通量测序和验证,发现一个可能导致主动脉瓣二瓣化畸形的新突变,该突变的致病性以及如何影响主动脉瓣发育导致二瓣化畸形还需要功能学研究进一步验证。第二部分 主动脉瓣二瓣化畸形合并感染性心内膜炎的临床特征研究研究背景主动脉瓣二瓣化畸形(bicuspid aortic valve,BAV)可独立发病也可伴有其他先天性心脏疾病及主动脉疾病。主动脉瓣二瓣化畸形患者也是多种心血管合并症的高风险人群,包括升主动脉扩张、动脉瘤形成、主动脉夹层及感染性心内膜炎(infectiveendocarditis,IE)等。感染性心内膜炎是由多种病原微生物感染心内膜或心脏瓣膜所致的感染性疾病,具有较高的致残率和病死率,需要及时进行治疗处理。目前关于主动脉瓣二瓣化畸形合并感染性心内膜炎的研究较少,发现合并IE的发生率约为2%～3%,低于其它合并症。在主动脉畸形的基础上合并感染性心内膜炎可导致心脏瓣膜功能在短期时间内发生明显改变,进而导致心功能进行性下降,对患者预后造成明显影响。目前合并感染性心内膜炎的患者的临床特征、病变类型、治疗方式及院内结局等仍不完全明确。研究目的本研究拟纳入2013年至2018年在本中心诊断为主动脉瓣二瓣化畸形的患者及合并感染性心内膜炎的患者,回顾性分析和比较两组人群在临床特征、治疗方式及短期院内结局等方面的差异,进一步了解合并感染性心内膜炎患者的临床特征,为临床诊疗提供参考并为相关研究提供数据。研究对象和方法本研究纳入2013年1月至2018年12月期间在阜外医院住院治疗的所有合并感染性心内膜炎的主动脉瓣二瓣化畸形成年患者(合并IE组),并且依据入院时间和治疗方式匹配后随机抽取单纯主动脉瓣二瓣化畸形成年患者(单纯BAV组)。患者入选标准为:(1)心脏多普勒超声检查诊断为主动脉瓣二瓣化,和/或手术患者术中或术后病理确诊主动脉瓣二瓣化;(2)根据改良Duke标准诊断为感染性心内膜炎;(3)患者年龄≥18岁。收集两组患者的基线资料、基础疾病、临床表现、超声心动图结果、院内治疗方式及短期院内主要结局事件发生率,应用SPSS 25.0软件对两组患者进行分析比较并探讨相应的临床意义。研究结果研究最终纳入68名主动脉瓣二瓣化合并感染性心内膜炎患者及匹配的204例单纯主动脉瓣二瓣化患者。与单纯BAV组相比,合并IE组患者平均年龄更低(38±11 岁 vs.49±13 岁,P<0.001),男性占比更高(88.2%vs.75.5%,P=0.026),更少合并高血压(14.7%vs.32.8%,P=0.004)、冠心病(4.4%vs.15.7%,P=0.016)、糖尿病(2.9%vs.10.8%,P=0.048),临床症状更明显、心功能相对更差。心脏超声检查结果提示,合并IE组患者平均左室舒张末期内径、平均主动脉瓣环内径均大于单纯 BAV 组患者(65.3±8.8mmvs.56.4±11.4mm,P<0.001;25.4±3.3mm vs.24.0±3.3mm,P=0.002);合并IE组患者主动脉瓣有中大量返流表现的患者明显多于单纯BAV组(91.2%vs.49.0%,P<0.001),而有主动脉瓣中重度狭窄表现的患者明显少于单纯BAV组(16.2%vs.50.0%,P<0.001)。血培养和瓣膜赘生物病原学培养发现,与导致单纯感染性心内膜炎的病原菌相同,链球菌属是合并IE的BAV组患者的主要致病菌。合并IE组患者中64例(94.1%)接受外科手术,无死亡和二次手术发生,4例患者接受内科治疗,其中1例(1.5%)患者因多器官功能衰竭死亡。单纯BAV组患者中192例(94.1%)进行外科治疗,其中2名(1%)患者发生院内死亡,6名(3.1%)患者因出血、瓣周漏等原因进行二次开胸手术。两组患者院内死亡率及再次手术率无统计学差异。结论与单纯主动脉瓣二瓣化畸形患者相比,合并感染性心内膜炎的患者发病年龄更低,男性更为多见,合并基础疾病更少,主动脉瓣以中重度关闭不全为主。目前合并感染性心内膜炎患者大都为手术治疗,短期结局与单纯主动脉瓣二瓣化畸形患者无明显差异。