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特发性肺纤维化(Idiopathic Pulmonary Fibrosis,IPF)是一种进行性发展且不可逆的慢性纤维化肺病,病理特征是成纤维细胞细胞大量聚集、胶原过度沉积、弥漫性肺间质纤维化重构,导致长期的气体交换功能损伤乃至呼吸衰竭,最终引发患者死亡。IPF患者确诊后中位生存期短、预后差,由于其病因不明、缺乏有效治疗手段,一直是临床治疗与研究的热点与难点。巨噬细胞是肺内主要的天然免疫细胞,具有高度的可塑性和功能多样性。面对不同的外界微环境,巨噬细胞可分化为促进炎症的经典活化型(Classically activated macrophage,M1)或者抑制炎症、促进组织修复的替代活化型(Alternatively activated macrophage,M2)。巨噬细胞M2型极化与肺纤维化进程密切相关,然而对于M2极化具体机制的研究仍有待深入。谷胱甘肽化是一种在蛋白质活性半胱氨酸残基上可逆的翻译后修饰过程,是多种信号通路的重要调节机制,参与细胞骨架组装、细胞生存、凋亡等过程。蛋白质的谷胱甘肽化程度由谷氧还蛋白Grx1(Glutaredoxin-1,Grx1)调控。Grx1是最主要的去谷胱甘肽化的胞浆酶,生理状态下,可特异性地断开谷胱甘肽与巯基间的二硫键,是调节氧化还原信号通路级联的重要方式。Grx1在IPF病人肺组织中表达下降,酶活降低。我们通过博来霉素诱发的小鼠肺纤维化模型发现,在纤维化的小鼠肺组织中,Grx1 m RNA水平显著降低。通过体外实验我们发现,Grx1的缺失将加强IL4诱导的巨噬细胞M2型活化。在小鼠腹腔注射几丁质后,Grx1敲除的小鼠的腹腔巨噬细胞同样表现出更强的M2型极化。此外,在博来霉素实验中,相较于控制组,Grx1KO小鼠发生了更为严重的肺纤维化。总的来说,我们的研究表明,谷氧还蛋白Grx1在调控巨噬细胞极化方面发挥重要作用,并且揭示了Grx1的缺失可加重M2极化驱动的肺纤维化。