第一部分 NOD2相关疾病临床表型和基因型目的:含核苷酸结合寡聚化结构域（NOD）2相关疾病包括Blau综合征（BS）、要氏综合征（YAOS）以及克罗恩病（CD）。本研究为总结归纳NOD2相关疾病临床表型及基因型,并总结BS和YAOS患者的治疗及转归情况。方法:自2015年8月至2021年12月,北京协和医院风湿免疫科确诊并随访8例BS和7例YAOS患者,在同时期住院患者中按比例随机抽取20例CD患者。（1）收集临床资料和全外显子基因二代测序结果,总结临床及基因型特点。（2）4例BS患者接受英夫利昔单抗（IFX）治疗,总结疗效及转归。结果:（1）BS患者发病年龄中位数3.5岁,男女比例5:3,主要表现为葡萄膜炎、关节炎及皮疹,最常见变异为NOD2 R334W。YAOS患者发病年龄中位数为38岁,男女比例2:5,临床表现以周期性发热、关节痛/关节炎、胃肠道症状及下肢浮肿为主,最常见变异为NOD2Q902K。CD患者发病年龄中位数为22岁,均以胃肠道受累表现为主。BS在发病年龄、阳性家族史、皮疹、关节痛/炎、关节畸形及葡萄膜炎等方面与其他两组存在明显差异。YAOS患者周期性发热、下肢浮肿最突出。CD肛周病变、便血等消化道症状发生频率显著高于BS和YAOS,病理学改变具有特征性。（2）4例BS患者接受IFX联合甲氨蝶呤治疗,随访6个月,所有患者均达到临床缓解。2例患者在延长IFX使用间期并停用MTX后,病情复发。结论:（1）BS、YAOS和CD三种NOD2相关疾病在临床表型和基因型方面存在差异性,发病年龄、典型临床表现和基因变异发生位点可帮助临床医生鉴别诊断。（2）对激素和传统改善病情的抗风湿药物（DMARDs）反应不佳的难治性BS患者,IFX可能具有一定的应用前景。第二部分 要氏综合征发病机制的初步探究目的:（1）初步探究NOD2-RIP2-NF-κB/MAPK炎症信号通路在NOD2 Q902K突变的YAOS发病机制中的作用。（2）初步探究RIPK2抑制剂吉非替尼和Ⅰ类新药羧胺三唑（CAI）对YAOS关节滑膜炎症的作用。方法:收集患者的血液、关节滑膜组织、小肠黏膜组织,分离血清、培养PBMCs和关节滑膜细胞,采用ELISA法检测PBMCs和关节滑膜细胞上清中促炎细胞因子IL-1 β、TNF-α、IL-6的分泌水平;对关节滑膜细胞给予吉非替尼或CAI处理,采用ELISA法检测给药后IL-1 β、TNF-α、IL-6的分泌水平;采用Western Blot检测PBMCs中NOD2-RIP2-NF-κ B/MAPK炎症信号通路相关蛋白的表达水平;采用免疫组化检测患者小肠黏膜组织和关节滑膜组织中NOD2-RIP2-NF-κB/MAPK炎症信号通路相关蛋白的表达水平。结果:（1）YAOS患者血清中IL-1 β水平明显高于健康对照,PBMCs上清中TNF-α和IL-6水平显著高于健康对照,关节滑膜细胞分泌IL-1 β、IL-6水平较OA、RA患者显著升高。YAOS患者的PBMCs中,p-RIP2、NF-κ B通路相关的p-p65和MAPK通路相关的p-p38、p-ERK、p-JNK蛋白表达水平明显升高,p65、p38表达水平下降;小肠黏膜组织中p-RIP2、p-p65、p-p38的表达水平明显升高;关节滑膜组织中p-p65、p-p38表达水平明显升高。（2）吉非替尼显著抑制YAOS患者关节滑膜细胞分泌IL-1 β、IL-6,抑制作用随药物浓度增加而增强;CAI对YAOS患者关节滑膜细胞分泌IL-1 β、TNF-α、IL-6没有显著影响。结论:（1）YAOS患者体内分泌促炎细胞因子IL-1 β、TNF-α、IL-6水平升高,机体的炎症水平明显升高;（2）YAOS患者PBMCs、小肠黏膜组织和关节滑膜组织内RIP2蛋白、NF-κ B炎症通路和MAPK炎症通路均显著活化,RIP2、p65、p38蛋白的磷酸化可能在致病机制中起到关键作用。推测NOD2 Q902K为功能获得性（gain-of-function）突变。（3）吉非替尼显著抑制YAOS患者关节滑膜细胞分泌IL-1 β、IL-6,吉非替尼可能对YAOS具有治疗作用。