环二核苷酸(CDN)是人体天然免疫信号通路的第二信使,与干扰素基因刺激因子(STING)结合而诱导I型干扰素和相关细胞因子的产生,激活天然免疫响应。2’,3’-环鸟苷腺苷酸(cGAMP)分子中的核糖-磷酸骨架的存在,影响了分子的跨膜吸收和稳定性,同时这一结构合成比较困难,不含核糖-磷酸骨架的2’,3’-cGAMP类似物将克服这些不足。本文中,我们基于CDN/STING晶体结构及分子对接结果,设计了以环四肽为骨架的环二核苷酸类似物并对其生活活性进行评价。我们合成带叠氮基的肽骨架作为通用中间体,通过点击反应得到含三氮唑模块的新型环二核苷酸类似物。第一部分,我们以天冬氨酸为起始原料,使用多肽固相合成法将天冬氨酸连接到2-氯三苯甲基氯树脂上,依次连接4-位含叠氮基团的脯氨酸、天冬氨酸和4-位含叠氮基团的脯氨酸完成肽链的合成。之后,我们筛选了不同的缩合体系将肽链在稀溶液中分子内成环,并最终确定采用HATU/DIPEA体系。依据虚拟筛选确定合适的炔类衍生物进行点击反应得到含1,2,3-三氮唑模块的新型肽骨架环二核苷酸类似物。生物实验显示在正常浓度范围内,我们得到的环二核苷酸类似物在THP-1,RAW等细胞中均没有细胞毒性,遗憾的是,我们合成的化合物并不能激发STING-TBK1-IRF3信号通路,但是仍对今后设计合成新型环二核苷酸类似物提供了有用的信息。第二部分,我们设计合成丝氨酸-脯氨酸-丝氨酸-脯氨酸为骨架的环四肽化合物。分子对接结果显示,天冬氨酸成环的产物的对接评分比丝氨酸成环产物更好。我们以丝氨酸为起始原料,使用固相合成法完成肽链合成后使用HATU/DIPEA体系得到环四肽。在碘化亚铜催化下与不同的炔类化合物生成含1,2,3-三氮唑模块的环二核苷酸类似物。此部分的细胞实验仍在进行中。