p53作为一种转录因子，在应激状态下通过控制多种靶基因的表达来诱导细胞周期停滞或程序性死亡，以保证细胞基因组的完整性并决定细胞命运。同时，各物种在长期环境适应进化中，p53也会发生各种修饰变异，以适应物种自身特定的生境和生活习性。高原鼢鼠(Myospalax Baileyi，Thomas，1911)和根田鼠(Microtus oeconomus，Pallas，1776)世居青藏高原高寒草甸(海拔3300m)，前者栖居于退化的高寒草甸，后者栖居于金露梅灌丛草甸，为青藏高原优势种小型哺乳动物。高原鼢鼠常年营地下洞道生活，根田鼠半地下生活。生境长年低氧和寒冷。　　 通过克隆p53基因编码区和序列分析，研究了高原鼢鼠和根田鼠p53基因变异，发现p53基因序列与人类，大鼠，小鼠p53有不同程度的相似性，但高原鼢鼠p53在核心区的104，127，215位和C端的322位及根田鼠p53N端的86位，核心区的104，258位和C端的340位发生变异。　　 研究高原鼢鼠和根田鼠p53对靶基因的转录调控，发现高原鼢鼠p53对促凋亡靶基因IGFBP3和Apaf1的转录激活显著高于人类p53，而根田鼠p53对这两个靶基因的转录激活显著低于人类p53。两种动物的p53对诱导周期停滞的靶基因p21和参与p53稳定性调节的靶基因Hdm2转录激活与人类p53相似。变异位点研究显示，高原鼢鼠p53第104位点Ser转变成Asn的突变与其高促凋亡基因转录有关，而根田鼠p53第104位点Ser转变成Glu的突变是造成其低促凋亡基因转录的关键。　　 对两种动物p53影响细胞命运的研究显示，根田鼠p53诱导细胞凋亡的能力显著低于人类p53，将104位点突变为与人类对应的Ser使促凋亡能力升高一倍，说明根田鼠p53的低促凋亡能力是由于104位点的Ser→Glu造成的。这可能是根田鼠适应低氧环境，避免低氧诱导凋亡的策略之一。高原鼢鼠p53诱导凋亡能力与人类p53接近，因为在高原鼢鼠p53转录激活促凋亡靶基因IGFBP3和Apaf1的同时，它失去了对保护凋亡的靶基因Bcl-2的转录抑制，反而使其转录水平升高，从而与促凋亡靶基因的高转录水平相抗衡。研究还发现，酸性环境下p53对IGFBP3的转录活性降低，使Bcl-2的转录水平升高，提示高原鼢鼠在低氧、高二氧化碳环境中，促凋亡与抗凋亡的内环境平衡对策，趋向抗凋亡的平衡，这可能是高原鼢鼠适应生境低氧/高二氧化碳的策略之一。　　 本研究通过基因克隆等分子生物学手段，首次发现了高原鼢鼠和根田鼠p53基因的长期适应进化变异，展示特定的位点；这些变异表现出对代表性促凋亡靶基因的反向转录激活模式，也表现出不同的诱导细胞凋亡能力，体现了高原动物在转录水平上对低氧环境适应的多模式化机制。这些变异可能是对高原环境长期适应进化的基因分子机制。