【摘 要】
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随着人民生活水平提高、生活模式现代化及人口老龄化,无论是发达国家或发展中国家,糖尿病的发病率都在逐年增加.而这其中95﹪以上为非胰岛素依赖型糖尿病,即2型糖尿病,其死亡率
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随着人民生活水平提高、生活模式现代化及人口老龄化,无论是发达国家或发展中国家,糖尿病的发病率都在逐年增加.而这其中95﹪以上为非胰岛素依赖型糖尿病,即2型糖尿病,其死亡率已上升至继肿瘤、心血管疾病之后的第三位.因此,防治糖尿病尤其是2型糖尿病已是一个迫在眉睫的紧急任务.噻唑烷二酮类药物(thiazolidinediones,TZDs)是近年来新研制开发得很有前途的胰岛素增敏剂,是目前临床上治疗2型糖尿病的主要药物.后来的研究发现噻唑烷二酮类药物是通过激活过氧化物酶体增殖激活受体γ(peroxisomeproliferator-activated receptor,PPARγ)来起作用的.近几年来,以治疗2型糖尿病为目的的各种结构的PPARγ激动剂不断的被研究开发出来.通过这一系列合成的PPARγ激动剂进行结构上的比较研究,我们发现它们在结构上可以认为是由一个平面芳环体系分别连接一个极性头部和一个疏水尾部.另外在很多激动剂结构中都含有吲哚或其生物电子等排体.于是根据我们课题组多年来对吲哚生物碱研究的经验,我们设计了以吲哚作为中间平面芳环体系,6位连接苄氧基作为疏水尾部,2位或3位连接羧酸及其衍生物、噻唑烷二酮及其电子等排体的一系列化合物.我们共合成了23个化合物,其中新化合物19个,试图寻找到高效、低毒的PPARγ激动剂,作为抗2型糖尿病的新型化合物,为抗2型糖尿病药物的研究奠定基础.通过PPARγ蛋白体外结合试验,测试了所合成的23个化合物,结果表明设计合成的10个化合物的活性数值要优于阳性对照物罗格列酮.依据PPARγ-罗格列酮复合物的晶体结构进行分子对接,结果显示所合成化合物和受体的结合位点与罗格列酮有很多相似之处.这与该课题设计思想具有一定的吻合,并为进一步研究奠定了基础,有一定的指导意义.
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