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药物成瘾是一种神经系统疾病,由此给医疗健康和社会经济、安全领域带来长久的全球性的威胁。成瘾药物可使脑的结构和功能永久性改变,导致强迫性觅药、渴求和复吸。药物成瘾可以分为生理成瘾和心理成瘾,其中心理成瘾很难戒除。近年来多项研究表明,药物成瘾病理性地篡夺了正常学习记忆相关的脑区及其神经机制,并占用记忆相关的神经回路,因此药物成瘾与学习记忆有密切联系,心理成瘾实质上是病理性的学习记忆,可称之为成瘾记忆。学习记忆的重要脑区海马(hippocampus,HP)和前额叶(prefrontal cortex,PFC)在成瘾记忆中有重要作用,PFC与成瘾的奖赏机制、觅药和复吸有关,而HP在成瘾记忆中发挥作用。HP和PFC之间存在密切的解剖和功能联系。通过研究HP和PFC,特别是HP-PFC回路在药物成瘾中的作用,可为阐明药物成瘾记忆机制,为预防和治疗药物成瘾提供理论依据。本论文实验研究主要分为两部分(第二、三章)。以往研究主要从头皮、颅骨或脑表面记录成瘾动物脑电活动,针对局部脑区脑电活动的研究报告很少。在第二章,我们探讨了纳洛酮阻断阿片受体对吗啡成瘾大鼠HP和PFC下边缘皮质局部脑电功率谱成分的影响。采用恒定剂量法注射吗啡(10 mg/kg)连续8 d,经戒断实验和条件性位置偏爱(conditioned place preference,CPP)实验验证已成功建立大鼠吗啡成瘾模型。将其中的CPP大鼠麻醉后,分别注射纳洛酮阻断阿片受体,记录背侧HP和下边缘皮质EEG信号,分析其总功率和功率谱成分。结果发现:1.纳洛酮阻断阿片受体后,吗啡成瘾大鼠HP-EEG功率谱δ频段和γ频段功率可逆性降低(P<0.05);2.注射纳洛酮后,吗啡成瘾大鼠PFCEEG功率谱θ频段功率(P<0.01)和占总功率的比例(P<0.05)显著升高,同时γ频段功率也显著升高(P<0.05)。这部分研究证明纳洛酮阻断阿片受体可改变吗啡成瘾大鼠背侧HP和PFC下边缘区EEG功率谱成分。HP和PFC在药物成瘾的不同阶段中起着十分重要的作用,但HP-PFC回路是否参与药物成瘾尚且未知。第三章旨在探讨HP、PFC及HP-PFC回路在学习和记忆,特别是吗啡成瘾记忆中的作用。以海人藻酸(Kaninic acid,KA)分别损毁Wistar大鼠双侧HP背部(DH)、双侧HP腹部(VH)、双侧内侧PFC(mPFC)、单侧HP背部和同侧PFC(DH-mPFC)、单侧HP腹部和同侧PFC(VHmPFC)、单侧HP背部和对侧PFC(DH/mPFC)和单侧HP腹部和对侧PFC(VH/mPFC),然后训练动物进行条件位置偏爱(conditioned place preference,CPP)、Morris水迷宫和被动回避任务。结果发现1.DH-mPFC、VH-mPFC损伤动物仍可成功建立CPP(P<0.05),但DH、VH、mPFC、DH/mPFC、VH/mPFC损伤使动物无法形成CPP;2.上述损伤对动物的视觉和运动功能无明显影响;3.DH、VH、DH-PFC、VH-PFC、VH/PFC组损伤动物被动回避24 h测试潜伏期显著低于对照组(All P<0.05)。本研究结果首次证明,大鼠吗啡CPP成瘾记忆依赖HP-PFC回路的完整性,HP-mPFC回路是吗啡成瘾记忆的一条关键回路;该结果还表明,不同类型的记忆,比如吗啡成瘾记忆、空间参考记忆和被动回避记忆有不同的神经回路基础,但HP是其共同的关键神经回路节点。