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全球2型糖尿病(T2DM)患者的数量在过去数十年里飞速增长,尽管市场有很多治疗糖尿病的的药物,但其中一些药物往往伴随着体重增加、低血糖以及肠胃不适等副作用。因此,临床上迫切需求高效且无副作用的口服抗糖尿病药。G蛋白偶联受体(GPR40,也称为游离脂肪酸受体),主要分布于胰腺p细胞、肠道K和L细胞。它能被游离的中长链脂肪酸激活,在血糖浓度高时促进胰岛素释放,而血糖浓度低时则不影响胰岛素释放,这一机制避免了促胰岛素分泌药物治疗2型糖尿病时低血糖发生的风险。近年来,有大量的GPR40激动剂被报道,其中一些已经进入临床研究,例如TAK-875、AMG-837和LY2881835,但不幸的是他们大多因安全性问题被终止研究。通过对现有GPR40激动剂结构的研究,我们发现它们大多都有一个共同的苄氧结构,而这个结构在人体内可能会代谢为苯甲醛,从而引起潜在的安全性问题。因此,我们通过引入不同的基团来替代苄氧结构设计并合成了四个系列共计34个结构新颖的化合物,中间体和目标化合物结构经1H NMR、MS确证。新化合物的GPR40激动活性通过稳定表达GPR40的HEK293细胞测试,测试结果表明,大多数化合物都有激动活性,其中化合物Ⅳ-h和Ⅳ-m激动活性最强,分别为0.266 μmol·L-1和0.268 μmol·L-1,且其代谢稳定性良好,具有进一步研究价值。