【研究背景】　　恶性肿瘤是严重危害人类健康的疾病,发病率连年居高不下,在死因中的构成比也在逐年上升,却仍然无法安全有效地治疗。在所有治疗手段中化学药物治疗一直占有重要地位,因此长期以来各研究机构对抗肿瘤药物的研究一直是高度重视,抗肿瘤药物的市场前景也十分广阔。传统肿瘤药物特异性差,不能精确地针对肿瘤细胞发挥作用,严重影响疗效和患者生存质量。由于肿瘤发生发展的本质是肿瘤细胞内信号转导的紊乱,因此寻找肿瘤发生发展信号通路中各种靶分子的抑制物应是一个很好的途径。近年来在抗肿瘤药物的研究上取得了重大进展,越多越多的研究证明,磷酸酶在肿瘤的发生发展过程中扮演重要角色,是有效的抗肿瘤靶点,其中就包括SHP-2。SHP-2是酪氨酸磷酸酶家族中的一员,含有2个SH-2结构域和激酶结构域(PTP结构域),广泛存在于哺乳动物组织细胞中,在多种信号转导途径中都起着重要作用。有研究证明,大约50％的努南综合征、髓系白血病、儿童型粒单细胞性白血病及多种实体瘤中存在SHP-2的突变,SHP-2也因此而成为第一个被定义为癌基因的磷酸酶。肿瘤患者SHP-2激活突变位点主要位于N端SH2结构域(最常见的是E76K或D61G/Y突变)或PTP结构域,这些突变往往使SHP-2活性不同程度的增强,并促进肿瘤细胞恶性生物学行为的发生,与肿瘤恶性程度呈正相关。因此对其异常增高的磷酸酶活性有抑制作用的小分子抑制物应该有良好的抗肿瘤效果。目前对SHP-2有高效特异性抑制作用的小分子抑制物还有很大的研发空间。我室前期研究初步筛选出三类结构式9个化合物可能与SHP-2分子结构相结合,或可抑制其异常增高的磷酸酶活性。其中三类具有代表性的化合物分别命名为＃162、＃216、＃220化合物。关于这些化合物对SHP-2活性显著增强的肿瘤细胞是否具有特异性的抑制作用尚无明确报导。本文试图通过合成此类目标化合物,并检测相关化合物对SHP-2激活突变的肿瘤细胞的生物学行为的影响来鉴定该化合物是否具有特异、高效的抗肿瘤作用,为新的抗肿瘤药物的研发提供一些参考。　　【研究方法】　　为了鉴定目标化合物对SHP-2激活突变的肿瘤细胞恶性生物学行为的影响,首先合成纯化了目标化合物＃162,并合成了＃216化合物的合成方法中所必须的部分中间产物,然后使用＃162来处理SHP-2磷酸酶活性异常增高的肿瘤细胞来鉴定它对SHP-2酪氨酸磷酸酶的高效特异性抑制作用并讨论其可能的机制。实验结果如下。　　【研究结果】　　(1)成功合成了＃162号化合物4-肼基苯磺酸,应用熔点测定、薄层色谱、核磁共振氢谱等检测确认了其结构,提示纯化完成。　　(2)合成了＃216化合物的合成步骤中所必须的部分中间产物。　　(3)鉴定了＃162号化合物对SHP-2激活突变的肿瘤细胞增殖力与迁移力的抑制作用,证明＃162号化合物可通过对活性异常增高的SHP-2酪氨酸磷酸酶特异、高效的抑制作用来靶向性地抑制此类肿瘤细胞的增殖与迁移。　　【结论】　　(1)成功合成了＃162号化合物4-肼基苯磺酸以及＃216号化合物合成方法中所必须的中间产物;　　(2)鉴定了＃162号化合物对SHP-2酪氨酸磷酸酶高效、特异性的抑制作用,从而使SHP-2活性异常增强的肿瘤细胞的增殖、迁移力受到抑制并使SHP-2活性较低的细胞免于毒性作用。