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艾滋病又称获得性免疫缺陷综合征(Acquired Immunod-eficiency Syndrome,AIDS),其病毒的膜和宿主细胞膜的融合在HIV-1(Human Immunod-eficiency Virus Type-1)进入细胞的过程中起着十分重要的作用。在艾滋病病人的临床治疗中,阻断膜融合的融合抑制剂已经应用于临床。目前上市的融合抑制剂只有恩夫韦肽(Enfuviride,T20),其在临床应用中存在一些缺陷,因此激发人们研发新一代的融合抑制剂。但是,设计活性更高、生物可利用度优良的短肽融合抑制剂仍然面临很大的问题。何玉先等人发现位于HIV-1跨膜蛋白gp41(Glycoprotein 41of HIV-1)的C-末端的七肽重复序列上游的两个残基(Met626和Thr627)会形成独特的钩状结构(M-T钩),含有该结构的短肽融合抑制剂和没有该结构的相比具有更稳定的结构和更高的抑制活性。本课题主要探究M-T钩状结构提高短肽融合抑制剂稳定性和抗HIV活性的作用机制。首先,采用分子动力学模拟的方法,对两个复合物(gp41-MT-SC22EK、gp41-SC22EK)的体系进行了50 ns的分子动力学模拟,获得gp41与融合抑制剂结合的复合物随时间变化的轨迹信息。然后,根据模拟得到的信息,运用分子力学-泊松玻尔兹曼表面积(Molecular Mechanics-Poisson-Boltzmann Surface Area,MM-PBSA)方法和分子力学-广义波恩表面积(Molecular Mechanics-Generalized Born Surface Area,MM-GBSA)方法计算受体与配体的结合自由能。结果发现,含有M-T钩状结构的融合抑制剂与受体的结合自由能低于不含M-T结构的复合物。通过结合自由能的分解,发现范德华能对结合自由能的贡献作用最大,是抑制剂与受体结合的主要推动力。氢键的分析中发现,含有M-T钩状结构的融合抑制剂与受体形成的氢键的数目要多于不含M-T钩状结构的。本课题运用分子动力学模拟和结合自由能计算的方法探究了M-T钩状结构提高短肽融合抑制剂活性和稳定性的作用机制,得到的研究结果可以对未来短肽融合抑制剂的设计提供一些指导作用,也可以用来优化现有的融合抑制剂。