【摘 要】
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目的:在课题组前期研究中,我们发现并证实了黄芪多糖(Astragalus polysaccharides,APS)对高脂饮食引起的小鼠肥胖和非酒精性脂肪肝(Non-alcoholic Fatty Liver Disease,NAFLD)有显著改善作用。本研究利用基于GC/TOFMS的非靶向代谢组学方法,研究APS干预小鼠的血清和肝脏代谢谱特征,筛选和确定与APS干预效应相关的差异代谢物。在此基础上
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目的:在课题组前期研究中,我们发现并证实了黄芪多糖(Astragalus polysaccharides,APS)对高脂饮食引起的小鼠肥胖和非酒精性脂肪肝(Non-alcoholic Fatty Liver Disease,NAFLD)有显著改善作用。本研究利用基于GC/TOFMS的非靶向代谢组学方法,研究APS干预小鼠的血清和肝脏代谢谱特征,筛选和确定与APS干预效应相关的差异代谢物。在此基础上,寻找可能与APS防治NAFLD作用密切相关的关键差异代谢物,并进一步通过体外与体内实验研究关键差异代谢物对肝细胞脂质聚集及动物脂质代谢的调节作用,进而明确其是否可能参与了APS防治NAFLD的作用。方法:1.从饲养八周不同饮食的小鼠(正常组喂食正常饮食:Con组;高脂组喂食高脂饮食:HFD组;APS组喂食的高脂饲料中分别添加2%,4%,8%的APS:APS-L组,APS-M组,APS-H组。)中依据体重,肝脏甘油三酯(Triglyceride,TG)水平,肝脏HE染色结果,附睾脂肪重量及附睾脂肪HE染色结果,挑选Con组,HFD组,APS组各8只小鼠的血清和肝脏样本进行代谢组学分析。对鉴定出的代谢物进行筛选,选择高脂饮食造成显著改变而又被APS显著改善的差异代谢物,并对差异代谢物进行功能注释。2.对筛选出的差异代谢物进行体外功能实验研究,发现对肝细胞脂质聚集有调节作用的关键差异代谢物2-羟基丁酸(2-hydroxybutyric acid,2-HB)。然后使用HPLC-MS/MS精确定量血液和肝脏中2-HB的含量。3.体外诱导建立3T3-L1脂肪细胞模型,C57BL/6J小鼠肝原代细胞脂质积累模型,RAW264.7巨噬细胞炎症模型,Hep G2细胞胰岛素抵抗模型以探究2-HB对细胞活力,脂解,炎症因子和胰岛素信号传递的调节作用。4.五十只C57BL/6J小鼠随机分为五组,正常组10只,糖脂联合组10只,2-HB灌胃给药组30只(2-HB三个剂量的给药组,分别为25mg/ml,50mg/ml,100mg/ml)。药物与饮食共同干预小鼠,两周后处死小鼠测定血液及肝脏中2-HB含量,收集组织进行后续测定。5.二十六只C57BL/6J小鼠随机分为两组,正常组8只,高脂饮食组18只。于第五周高脂饮食组饮水改为30%蔗糖水,并在第八周随机分为两组:糖脂组和2-HB组。2-HB组在糖脂联合干预饮食的基础上每日腹腔注射25mg/ml的2-HB。于两周后测定葡萄糖耐量(GTT),并收集组织进行后续测定。结果:1.APS可以显著调节高脂喂养小鼠的体重增加和肝脏脂质积累。通过对血清和肝脏中的代谢物进行筛选得到三种APS显著改变的差异代谢物3-吲哚丙酸(3-Indolepropionic acid,IPA),2-HB和β-丙氨酸(β-alanine)。2.体外实验筛选出关键差异代谢物2-HB,HPLC-MS/MS测定结果显示血液和肝脏中2-HB在各组间的表达趋势与非靶向代谢组学的测定结果相同,即为APS可以显著逆转由高脂饮食导致的血清和肝脏2-HB含量下降。3.体外实验发现2-HB可以增加细胞活力;促进脂肪细胞脂质分解;降低炎症水平;提高胰岛素信号传递。4.在不同给药方式(灌胃和腹腔注射)的动物模型中,2-HB均显示出下调肝脏和白脂脂质合成蛋白与上调脂质分解蛋白的作用。结论:1.APS显著改变高脂饮食小鼠血清和肝脏代谢物谱;2.APS干预显著增加高脂饮食小鼠血清和肝脏中代谢物2-HB的水平;3.2-HB对肝细胞脂质积累有显著改善作用,并上调脂质分解蛋白ATGL,HSL,CE1的表达;4.2-HB显著下调糖脂喂养小鼠肝脏和白脂中的脂质合成蛋白FAS,ACC的表达,上调肝脏中脂质分解蛋白CE1的表达及白脂中脂质分解蛋白ATGL,HSL的表达。
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