研究背景：1957年,烟雾病最先于日本被发现。1997年日本颅底动脉环自发性闭塞(烟雾病)研究委员会提出烟雾病(moyamoya disease,MMD)诊断指南,并要求排除相关基础疾病。除此以外或者单侧血管病变表现时统称为烟雾综合征(moyamoya syndrome,MMS)。有学者认为烟雾病和烟雾综合征可合称为烟雾状血管病,但目前没有得到大家公认,所以文章中统一采用烟雾病来代替烟雾状血管病。国际疾病分类办法予以"moyamoya"特殊含义,意指包括MM和MMS。诊断烟雾病以全脑数字减影血管造影术(DSA)为“金标准”。烟雾病患者相继在亚洲其他国家和欧美等国家和地区有报道,对比各个研究中心的统计结果,烟雾病发病率在日本最高(约0.35-0.94/100000),韩国、中国等亚洲国家发病率较高,而欧美国家或地区的发病率约为日本的1/10。烟雾病的病因仍不明确。有研究认为烟雾病可能是上呼吸道感染、钩端螺旋体感染以及自身免疫性疾病等引起的脑血管病综合征。患者伴发自身免疫性疾病的报道也逐渐增多,提示该血管病与自身免疫作用可能存在联系。饶明俐等对烟雾病患者尸检时发现颅内病变血管壁内膜异常增厚,中膜变薄,并且检测IgG、IgM阳性表达,据此推测免疫球蛋白作用于颅内病变血管壁,导致血管发生病理改变。目前仍无药物和治疗技术能有效控制或逆转该血管病的发展过程。然而通过脑血管重建术可部分代偿脑组织缺血,改善因脑缺血导致的各种神经功能缺损症状。手术方式主要分为直接和间接血管重建,也有将直接血管吻合和颞肌贴敷术(STA-MCA with EMS)联合应用于治疗烟雾病。因此,早期发现、明确诊断以及手术干预治疗对患者而言是必要的。术前影像检测可以了解待吻合血管情况,评价脑血管储备能力、脑血流灌注和预测术后并发症等,综合结果对指导烟雾病的治疗具有重要意义。另外,临床问卷量化调查可客观、直接地反映患者术后认知功能、机体康复情况以及对生活、学习和工作的改善程度。问卷调查可以通过不同的问卷内容从不同的角度反映患者恢复情况。目的：1.随访烟雾病患者,运用生存分析等统计方法描述发病特点,并说明手术治疗对降低患者再出血和死亡风险具有重要意义。2.探讨自身免疫在烟雾病的发病机制中的作用。3.运用CT脑灌注评价脑血管重建术对颅内脑血流灌注的影响。方法：1.烟雾病临床随访和统计分析2005年1月至2011年10月,我科共收治158例烟雾病患者,分别以CTA(13例)和全脑DSA(145例)明确诊断。描述性分析烟雾病患者的性别、年龄和表现型等分布、烟雾病患者伴发动脉瘤以及其他既往疾病等基本情况。依据生存分析纳入方法自2005年1月至2011年1月,回顾性录入135例烟雾病患者。分为血管重建术组(联合血管重建术和间接血管重建术43例)和未行血管重建术组(92例),统计分析两组之间院外发生再次出血风险和死亡率的差别。以电话进行随访和门诊复诊,随访截止期为出院后2年3月。随访内容包括患者院外再出血及死亡情况,复查影像结果,康复情况(包括肢体活动和智力、记忆力等,工作与生活状态和目前的不适症状等),完成问卷调查(功能独立性评分,Functional Independent Measure, FIM)。分别以病程记录和随访情况获得2次评分结果。完成数据录入及整理工作。采用IBM SPSS19.0软件完成统计分析。计量资料结果以例数、均数±标准差(x±s)表示。男性与女性、出血型与缺血型的年龄频数分布采用计数资料频数分布表,组段15组,组距5岁。应用Kaplan-Meier分析血管重建组与未血管重建组之间再出血风险和死亡率差别。以P<0.05为差异具有统计学意义。2.烟雾病病理免疫组织化学研究2009年2月至2012年9月,根据1997年日本颅底动脉环自发性闭塞(烟雾病)研究委员会提出的烟雾病纳入及排除标准,共收集25例在南京军区南京总医院神经外科诊治的烟雾病患者的硬脑膜标本,另有4例患者的颞浅动脉标本。留取5例脑内海绵快血管瘤患者的正常硬脑膜作为对照组。25例烟雾病(VCAM-1:21烟雾病硬脑膜标本)及对照组5例脑膜标本于4%中性缓冲甲醛固定约20h,蜡块包埋,4μm切片,应用SP法进行IgG, IgM.补体C3及血管间粘附分子-1(VCAM-1)蛋白的免疫组化染色。以硬脑膜血管壁内出现淡黄色或棕黄色颗粒为阳性染色,采用半定量分析。应用IBM spss.19:0软件进行统计处理。采用Wilcoxon秩和检验,以P<0.05(*)及P<0.01(**)为具有统计学差别。4例颞浅动脉标本根据病理免疫组织化学染色结果采用定性判定。3.应用CT脑灌注评价脑血管重建术的疗效2012年6月至2013年1月,14例烟雾病患者进行术前和血管重建手术后7天CTA和CT脑灌注检查。选取基底节区水平扫描层作为代表。由影像专科医生依据文献划分感兴趣区(ROI)(大脑前、大脑中及大脑后动脉供血皮层区),采用软件镜像功能划分对侧区域。对联合血管重建术(12例患者的12侧)和间接血管重建术(3例患者的4侧)大脑前、大脑中和大脑后动脉ROI的绝对平均值进行配对样本t检验。为比较CT脑灌注相对值以及手术对侧脑灌注值变化情况,根据要求从14例患者中录入9例双侧血管病变患者行单侧联合血管重建术,术前和术后CT脑灌注绝对值进行配对样本t检验。脑灌注相对值=手术侧绝对值／大脑对侧(未手术)绝对值,对术侧和未手术侧大脑前、大脑中和大脑后动脉ROI的绝对平均值和术侧相对平均值进行配对样本t检验。本研究采用IBM SPSS19.0统计软件,采用配对样本t检验对两组结果进行统计分析,以P≤≤0.05或P≤0.01为统计差异。结果：1.烟雾病临床随访和统计分析158例烟雾病患者就诊,以5年以上居住地划分(1例患儿4岁居住于出生地),158例烟雾病患者分布于安徽省68例(43.0%),江苏省89例(56.3%),湖北省1例(0.7%)；年龄4-71岁,平均年龄39.4(±12.6)岁；女性85例(53.8%),男性73例(46.2%),女性与男性比率为1.2：1；在16～20岁和36～40岁表现为发病高峰,男性以36～45表现为发病高峰,女性患者中在16～20岁和36～40有两个发病高峰；出血型120例(75.9%),缺血型38例(24.1%),出血型在36～40岁出现高峰,而缺血型在年龄分布中较缓和：158例烟雾病患者伴发动脉瘤34例,其中出血型28例(82.4%),缺血型6例(17.6%)。结合病历及现存影像资料可描述颅内病变血管的117例,单侧血管病变27例(23.1%),双侧血管病变90例(76.9%)；根据Suzuki烟雾病分级,117例患者Ⅱ级22例(18.8%),Ⅲ级89例(76.1%),Ⅳ级6例(5.1%)；根据158例患者入院病史及血、尿常规和血生化检验及血压测量值,既往有高血压病21例,糖尿病1例,肾炎2例,银屑病1例,过敏体质者5例,有烟酒嗜好23例。血管重建术组(联合血管重建术和间接血管重建术,43例)和未行血管重建术组(92例),随访两组患者院外发生再出血分别为1(2.3%)例,3(3.3%)例。两组患者的平均生存时间分别为26.1月(95%可信区间：25.3～26.9月),20.8月(95%可信区间：19.5～22.0月)。统计分析两组之间发生再次出血风险有显著差异(P=0.000)。随访期间发生再出血导致死亡共3例,其中血管重建术组1(2.3%)例,未行血管重建术组2(2.2%)例。统计分析两组间在随访期间内的死亡率有显著差异(P=0.000)。本组有70例患者接受问卷调查,根据患者住院病程和随访时情况采用功能独立性评分表进行评分。评分包括功能项评分(91分),认知项评分(35分)以及两项评分之和(126分)。行血管重建术(间接血管重建术和复合血管重建术)组与未手术组,2次功能独立性评分差值(功能项评分、认知项评分和评分总和)比较有显著差异。2.烟雾病病理免疫组织化学研究HE染色显示,烟雾病组可见部分内皮细胞核深染,向管腔轻度突起。烟雾病组硬脑膜血管C3的阳性表达率分别为92%、84%、84%,对照组分别为20%、20%、40%,比较两组差异有统计学意义(P<0.01或P<0.05)。烟雾病组硬脑膜血管VCAM-1阳性表达率为14%,对照组为0,差异无统计学意义。根据Wilcoxon秩和检验结果,IgG、IgM和补体C3在烟雾病患者脑膜血管壁上的阳性表达与对照组比较具有统计意义,而VCAM-1在21例标本中有3例弱阳性表达,无差异性。4例烟雾病患者颞浅动脉HE染色显示内膜层不均匀增厚,中膜层结构无明显变薄,部分内皮细胞核深染,向管腔轻度突起。内膜结构排列紊乱。而IgG、IgM和补体C3在颞浅动脉管壁沉着,在3例烟雾病患者中均表达阳性,在1例中阴性表达。3.应用CT脑灌注评价脑血管重建术的疗效本组14例烟雾病患者中,有12例行联合血管重建术,术前及术后7天复查CT脑灌注,术侧大脑中动脉ROI的MTT绝对值具有统计差异(术前4.5±0.6s,术后4.7±0.6，P=0.045)。其中有3例患者(4侧)行间接血管重建术,术后大脑中动脉ROI血流灌注绝对值与术前相比无统计差异。为进一步分析手术侧各动脉ROI脑灌注相对值变化和血管重建术对未手术侧各动脉ROI脑灌注绝对值的影响,从上述14例患者中录入9例双侧血管病变患者行单侧联合血管重建术(9侧),定义术侧与未手术侧的比值为CT脑血流灌注相对值,分别比较手术前后术侧大脑前动脉、大脑中动脉和大脑后动脉ROI脑灌注相对值的变化,发现手术后大脑中动脉ROI的MTT相对值(术前1.0±0.2,术后1.1±0.3,P=0.052)具有统计差异趋势。其它动脉ROI的脑血流灌注相对值不具有统计差异。对比9例患者术前及术后7天术侧与未手术侧各颅内动脉ROI的CT脑灌注变化,结果提示术侧大脑中动脉ROI的TTP(术前11.5±2.0s,术后10.5±1.9s,P=0.016)统计差异明显；大脑中动脉ROI的MTT(术前4.4±0.6s,术后4.7±0.7s,P=0.009)具有统计差异。术侧大脑前动脉与大脑后动脉ROI的TTP(术前11.9±2.0s,术后10.9±2.2s,P=0.046)(术前10.74±1.4s,术后9.6±1.6s,P=0.024)存在统计差异；镜像未手术侧大脑前动脉与大脑后动脉ROI的TTP(术前11.3±2.0s,术后10.3±2.0s,P=0.027)(术前10.9±1.9s,术后10.0±2.2s,P=0.039)具有统计差异,但对侧大脑中动脉ROI的脑灌注值无统计差异。部分患者3月后复查CT灌注结果证明,脑灌注结果较术前和术后短期有明显改善。结论：1.烟雾病具有特异性流行病学特点,脑血管重建术可降低患者再出血及死亡风险。本研究发现女性患者较男性多发,该病的易感性可能与女性特殊生理条件有关。出血表现型多见于成年患者,但对于缺血型表现,多由于起病隐匿,症状不明显或者部分患者出现代偿等原因不能及时发现。部分烟雾病患者颅内病变血管可伴发动脉瘤,是导致颅内出血的重要原因之一。烟雾病患者可伴发其它疾病,但伴发疾病与烟雾病形成之间的关系目前仍无法说明。血管重建手术治疗可以降低患者再出血风险和死亡率；有助于改善脑缺血状态和临床症状,提高患者肢体功能、社会认知能力,从而提高了患者的生活质量。侧支血管的形成是需要一定的时间,但长期随访结果证实间接血管重建术依然有效。伴发动脉瘤患者,单纯治疗动脉瘤对改善症状和提高生存率的意义尚需进一步探讨。2.免疫球蛋白激活补体共同参与血管壁损伤烟雾病患者硬脑膜血管壁IgG、IgM及补体C3的阳性表达率明显高于对照组,提示在烟雾病发生、发展过程中,相关免疫球蛋白可能通过激活补体共同参与血管管壁的损伤过程。3.CT脑灌注对评价脑血管重建术有重要意义联合血管重建术短期内即可增加颅内脑血流灌注,脑内高灌注可增加术后相关并发症风险。而间接血管重建术后脑灌注无明显改变。但长期观察说明血管重建术对于改善脑组织灌注具有重要意义。