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带相反电荷的两亲性分子可以形成囊泡、胶束、二十面体、纳米圆盘、纳米管等多种不同形态的聚集体。阴阳离子纳米聚集体作为药物载体可以避免药物失活、降低药物的毒副作用、克服药物的多药耐药、提高药物的治疗指数与生物利用度。其中由表面活性剂形成的阴阳离子聚集体可自发形成、稳定性高,可以通过控制配比、温度、离子强度、表面活性剂的链长等调控聚集体的形态与物理性质,因此成为研究热点。为了降低阴阳离子纳米聚集体体系载体材料的毒性,增加载药量,本课题组提出了利用荷电的两亲性药物分子取代一种或两种表面活性剂的理念,使药物分子和带相反电荷的表面活性剂或药物衍生物通过静电作用形成新的离子对,并在溶液中自组装成为纳米聚集体。本文中经结构修饰后形成的药物-药物衍生物阴阳离子纳米聚集体更是进一步避免了载体材料的使用,实现了药物的自递送。本文在课题组之前对阴／阳离子表面活性剂体系研究的基础上,展开了对模型药物分子-表面活性剂和模型药物分子-药物分子衍生物阴阳离子纳米聚集体系的研究。本论文分为三部分,第一部分选取药物盐酸苯海拉明(diphenhydramine hydrochloride, DH)作为模型药物,选取了可作为食品添加剂的二(2-乙基己基)琥珀酸酯磺酸钠(Sodium bis (2-ethylhexyl)) sulfosuccinate, AOT)作为阴离子表面活性剂,制备了药物-表面活性剂阴阳离子聚集体,研究了其聚集行为、理化性质和体内外释药行为,第二、三部分选取疏水性抗癌药物苯丁酸氮芥(chlorambucil, CLB)作为模型药物,合成了其带正电荷的药物衍生物(CLBM)并研究了CLBM-AOT及CLB-CLBM两体系的物理化学性质,体外药物释放动力学行为,细胞毒性等性质。课题的研究方法、内容与结果如下：1. DH-AOT阴阳离子聚集体的制备、理化性质及体内外药物释放行为的研究本部分采用两亲性药物盐酸苯海拉明(DH)为阳离子模型分子,以双链二(2-乙基己基)琥珀酸酯磺酸钠为阴离子表面活性剂形成的复配体系为研究对象,对其物理化学性质,聚集行为及其作为药物缓释控释载体的应用等进行了系统的研究。通过芘探针法、动态光散射、透射电镜、电导率、浊度等技术研究发现,DH与AOT在一定条件下可自发形成药物-表面活性剂阴阳离子聚集体,并且聚集体的结构、粒径大小、Zeta电势等性质随着DH含量的不同会发生变化；体外释放结果表明,在中性介质中苯海拉明-AOT聚集体具有明显的缓释效果;通过溶血毒性来初步评价形成的囊泡的安全性,结果表明DH分子参与组成囊泡,一定程度上降低了单纯表面活性剂囊泡的溶血毒性；利用新西兰大耳兔为实验动物模型肌内注射给药,沉淀血浆蛋白后测定血药浓度。与原料药相比复配体系的血药浓度最大值,平均体内滞留时间,AUC均有所增大。通过以上性质研究尤其是体内外释药行为的研究为此类阴阳离子聚集体构建和作为药物载体的应用奠定了理论基础。2. CLBM-AOT阴阳离子聚集体的制备及其性质研究本部分选用烷化剂类抗肿瘤药物苯丁酸氮芥(CLB)为模型药物,对其进行了结构修饰形成了其衍生物(Hydrochloride N-(2-Amino-ethyl)-4-{4-[bis-(2-chloro-ethyl)-amino]-phenyl}-butyramide, CLBM·HCl),使用CLBM·HCl作为阳离子模型分子,以双链二(2-乙基己基)琥珀酸酯磺酸钠为阴离子表面活性剂形成的复配体系,主要研究其理化性质、释放行为和体外抗肿瘤毒性。研究发现,CLBM·HCl与AOT在一定条件下可自发形成药物-表面活性剂阴阳离子聚集体,并且聚集体的结构、粒径大小、Zeta电势等性质随着CLBM·HCl的加入会发生变化；体外释放结果表明,形成阴阳离子聚集体后药物释放速度降低；用WTT法测定聚集体对K562细胞和MCF-7细胞的细胞毒性,结果表明形成聚集体后CLBM·HCl的体外抗肿瘤活性明显增强；利用两亲性荧光分子D109考察了MCF-7细胞对制备的阴阳离子聚集体的摄取情况,发现形成阴阳离子聚集体能够促进细胞对其的摄取。以上性质研究表明此类阴阳离子聚集体在抗肿瘤药物的递送方面具有潜在的应用价值。3. CLB-CLBM自递送阴阳离子聚集体的构建及评价基于对药物-表面活性剂阴阳离子复配体系的研究,本论文进一步开展了对带相反电荷的药物-药物衍生物离子对体系聚集行为的研究。通过离子交换法合成了CLB-CLBM离子对。首先通过傅里叶红外色谱对CLB-CLBM进行结构了鉴定。然后,通过电导率、透射电镜,动态光散射等技术研究CLB-CLBM离子对的聚集行为。结果表明,离子对溶液的临界聚集浓度为9×10-5mo1·L-1。CLB-CLBM离子对溶液在一定浓度范围内可以形成分散均匀的球形纳米聚集体,平均粒径100-200 nm。该纳米聚集体系的建立实现了药物的自递送,避免了载体材料引入的毒性。形成的CLB-CLBM自递送阴阳离子聚集体减缓了药物的释放,增加了药物对HL-60细胞系的毒性。本课题系统地研究了药物-表面活性剂阴阳离子聚集体的聚集行为,在此基础上制备了苯丁酸氮芥的衍生物并创新性的形成了药物-药物衍生物阴阳离子聚集体,研究了其聚集行为和体外释放规律,丰富了小分子阴阳离子纳米聚集体作为药物载体的研究,为其在药剂学领域的应用提供了实验依据。