【摘 要】
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目的基于内质网应激研究脑泰方对缺血半暗带区神经细胞损伤的干预机制。方法在体研究:75只雄性SD大鼠,随机分为假手术组15只,模型组15只,脑泰方低剂量组15只,脑泰方中剂量组15只,脑泰方高剂量组15只,然后对模型组和脑泰方各组大鼠大脑中动脉栓塞再灌注（MCAO/R）进行手术造模。造模后相应药物灌胃饲养。采用Zea-longa评分法及平衡木评分法对大鼠神经肌肉功能和前庭运动功能进行评测、TTC染色
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目的基于内质网应激研究脑泰方对缺血半暗带区神经细胞损伤的干预机制。方法在体研究:75只雄性SD大鼠,随机分为假手术组15只,模型组15只,脑泰方低剂量组15只,脑泰方中剂量组15只,脑泰方高剂量组15只,然后对模型组和脑泰方各组大鼠大脑中动脉栓塞再灌注（MCAO/R）进行手术造模。造模后相应药物灌胃饲养。采用Zea-longa评分法及平衡木评分法对大鼠神经肌肉功能和前庭运动功能进行评测、TTC染色观察梗死面积、HE染色观察脑缺血半暗带组织形态、免疫荧光双重染色及Western blot法检测脑组织及缺血半暗带区内质网应激及自噬相关标志蛋白表达情况。体外研究:采用PC12细胞进行缺氧缺糖/复氧复糖以体外模拟脑缺血再灌注损伤,设立正常组、模型组、4-PBA（内质网应激抑制剂）组、脑泰方低（10%）、中（15%）、高（20%）浓度组。采用CCK8法检测细胞活力,乳酸脱氢酶（LDH）测定试剂盒检测各组LDH活性、Hoechst 33258染色观察细胞核形态改变、Tunel染色检测细胞凋亡率、免疫荧光法及蛋白免疫印迹法检测受损PC12细胞内质网应激及自噬通路相关蛋白阳性表达。结果在体研究:（1）治疗前相比较,脑泰方各剂量组大鼠治疗后Zea-longa及平衡木评分均明显降低（P＜0.05,P＜0.01）,与模型相比,脑泰方中、高剂量组大鼠治疗后Zea-longa及平衡木评分明显降低,（P＜0.05,P＜0.01）;（2）模型组大鼠梗死体积明显增加（P＜0.01）,脑泰方各剂量组大鼠脑梗死体积均不同程度降低（P＜0.05,P＜0.01）;（3）模型组大鼠神经细胞明显损伤,脑泰方各组大鼠神经细胞病理改变较轻微,相比于模型组有明显改善,神经细胞排列较整齐,数目较多;（4）模型组大鼠脑内缺血半暗带区Beclin-1、CHOP、GRP78、PERK及LC3Ⅱ阳性表达均明显增加（P＜0.05,P＜0.01）,脑泰方各剂量组大鼠脑内缺血半暗带区Beclin-1、CHOP、GRP78、PERK及LC3Ⅱ阳性表达均不同程度减弱（P＜0.05,P＜0.01）;与脑泰方中剂量组相比,脑泰方低、高剂量组大鼠脑内缺血半暗带区Beclin-1、CHOP、PERK及LC3Ⅱ阳性表达均不同程度增加（P＜0.05,P＜0.01）,脑泰方低剂量组大鼠脑内缺血半暗带区GRP78阳性表达率明显增加（P＜0.01）。体外研究:（1）模型组PC12细胞存活率下降,LDH活性增加（P＜0.01）,脑泰方中、高浓度组细胞存活率增加,LDH水平降低（P＜0.05,P＜0.01）;（2）模型组细胞呈现出典型凋亡特征,脑泰方中、高浓度组凋亡细胞数目减少,细胞核皱缩减轻;（3）模型组细胞凋亡率显著增加（P＜0.01）,脑泰方中、高浓度组PC12细胞凋亡率不同程度降低（P＜0.05,P＜0.01）;（4）模型组GRP78、PERK、CHOP、LC3Ⅱ、Beclin-1蛋白表达明显增加,LC3Ⅰ蛋白表达明显减少（P＜0.05,P＜0.01）,脑泰方中、高浓度组GRP78、PERK、CHOP、LC3Ⅱ、Beclin-1蛋白表达明显降低,LC3Ⅰ表达增加（P＜0.05,P＜0.01）。结论（1）脑缺血再灌注可导致半暗带区神经细胞内质网应激;内质网应激介导受损神经细胞过度自噬导致的细胞凋亡是脑缺血再灌注损伤的重要病理机制;（2）通过抑制内质网应激,降低内质网应激相关蛋白GRP78、PERK、CHOP表达,可缓解细胞过度自噬,降低LC3Ⅱ、Beclin1蛋白表达,抑制受损神经细胞凋亡率,发挥一定的神经保护作用;（3）脑泰方可调节内质网应激及细胞自噬相关蛋白的表达,从而减轻半暗带区受损神经细胞内质网应激及其介导的过度自噬状态,提高细胞存活率,减少脑梗死体积,改善神经功能,从而发挥防治脑缺血再灌注损伤的作用。
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