【摘 要】
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喹唑啉是一类非常重要的含氮杂环化合物,很多药物分子,特别是抗肿瘤药物中均含有喹唑啉结构单元,其衍生物具有良好的抗肿瘤、抗菌、抗炎、抗病毒等生物活性.因此,喹唑啉类化合物的合成及其生物活性研究一直是药物化学的重要研究领域,本论文主要研究了2-芳乙烯基-4-氨基喹唑啉类衍生物的合成及其生物活性.论文共分为四章:第一章综述了喹唑啉类化合物的生物活性研究进展.第二章研究了2-芳乙烯基-4-氨基喹唑啉类衍生
【基金项目】
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国家自然科学基金（21462008）; 广西自然科学基金（2015GXNSFDA139009 和 2017GXNSFDA198045）; 广西研究生教育创新计划项目基金（YCSW2017062）; 省部共建药用资源化学与药物分子工程国家重点实验室科研基金（CMEMR2018-A1）
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喹唑啉是一类非常重要的含氮杂环化合物,很多药物分子,特别是抗肿瘤药物中均含有喹唑啉结构单元,其衍生物具有良好的抗肿瘤、抗菌、抗炎、抗病毒等生物活性.因此,喹唑啉类化合物的合成及其生物活性研究一直是药物化学的重要研究领域,本论文主要研究了2-芳乙烯基-4-氨基喹唑啉类衍生物的合成及其生物活性.论文共分为四章:第一章综述了喹唑啉类化合物的生物活性研究进展.第二章研究了2-芳乙烯基-4-氨基喹唑啉类衍生物的合成.邻氨基苯甲酰胺衍生物与乙酸酐在室温下反应得到2-甲基-4-羟基喹唑啉类化合物2,化合物2在酸性条件下与取代芳香醛缩合得到2-芳乙烯基-4-羟基喹唑啉衍生物3～5,化合物3～5依次与三氯氧磷、伯胺反应得到48个2-芳乙烯基-4-氨基喹唑啉类化合物9～11.所有目标化合物的结构均用NMR和HRMS予以表征确认.第三章利用MTT法测试了目标化合物对膀胱癌细胞（T-24）,胃癌细胞（MGC-803）,前列腺癌细胞（DU145和PC-3）,肺癌细胞（A549）等五种人癌细胞的抗增殖活性以及对人正常肝细胞（HL-7702）的毒性,结果显示部分目标化合物对这五种肿瘤细胞有很强的体外生长抑制活性.其中化合物10ah对这五种肿瘤细胞的抑制活性最强,IC50值范围为1.73～5.48μmol/L;其对MGC-803细胞的IC50值为1.73μmol/L.第四章以化合物10ah为代表,研究了10ah对MGC-803细胞的抗肿瘤作用机制.用光谱法和琼脂糖凝胶电泳实验检测10ah与DNA的相互作用,结果表明10ah可通过嵌插方式与DNA作用.用流式细胞术研究了10ah对MGC-803细胞的细胞周期,细胞凋亡,细胞内的线粒体膜电位,活性氧水平,钙离子浓度的变化,Caspase-9和Caspase-3激活等的影响;实验结果表明:化合物10ah能将MGC-803细胞周期阻滞在G2/M期并显著诱导细胞凋亡,使细胞内线粒体膜电位发生崩溃,钙离子浓度及活性氧水平增加,激活Caspase-9和Caspase-3从而诱导细胞凋亡.Western Blot实验检测经10ah处理后细胞内凋亡蛋白的表达水平,结果表明10ah对抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xL明显下调,促凋亡蛋白Bax、Bak和Bim显著上调,同时细胞内p53,P-p53（Ser15）,p21,CDK4,γH2AX也出现了明显的上调,10ah对人胃癌MGC-803细胞裸小鼠移植瘤模型的体内抗肿瘤活性研究结果显示,10ah在体内也显示出良好的抗肿瘤活性,体内抑瘤率达61.8%,并且没有表现出明显的毒性.
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