【摘 要】
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目的:尽管强有力的抗生素不断应用,肺炎链球菌脑膜炎神经系统后遗症发生仍居高不下。我们研究发现,肺炎链球菌脑膜炎神经系统受损后,内源性神经修复系统存在限制,其原因需进一步探讨。Notch1信号参与调控神经炎症反应,并调控神经损伤后的神经干细胞增殖与分化。肺炎链球菌脑膜炎中Notch通路可能参与了炎症反应与神经再生修复。因此,本研究探讨1.在肺炎链球菌脑膜炎亚急性及慢性期DG区神经干细胞及前体细胞的增
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目的:尽管强有力的抗生素不断应用,肺炎链球菌脑膜炎神经系统后遗症发生仍居高不下。我们研究发现,肺炎链球菌脑膜炎神经系统受损后,内源性神经修复系统存在限制,其原因需进一步探讨。Notch1信号参与调控神经炎症反应,并调控神经损伤后的神经干细胞增殖与分化。肺炎链球菌脑膜炎中Notch通路可能参与了炎症反应与神经再生修复。因此,本研究探讨1.在肺炎链球菌脑膜炎亚急性及慢性期DG区神经干细胞及前体细胞的增殖及分化。2.Notch信号通路在神经干细胞及前体细胞的表达以及在肺炎链球菌脑膜炎中,Notch信号通路的表达变化。3.在肺炎链球菌脑膜炎,Notch信号通路对DG区神经干细胞及前体细胞的增殖及分化的影响。方法:采用3周龄SD大鼠,构建肺炎链球菌脑膜炎模型,分别通过免疫荧光双标技术,分别观察脑膜炎7天、14天、28天时海马中EdU或Ki67及,Nestin,DCX,NeuN,GFAP,和NG2的阳性细胞数目,评估海马中的神经再生及胶质再生。在构建模型后,通过western blot以及免疫荧光技术,分别观察脑膜炎中不同时间点Notch通路的活性及其表达部位。在模型中,分别给予Notch通路激活剂/抑制剂或安慰剂治疗,通过免疫荧光技术,分别观察脑膜炎不同时间点海马中的神经再生及胶质再生。结果:第一部分:脑膜炎大鼠海马Edu+/Nestin+、Edu+/NG2+、Edu+/DCX+、Edu+/GFAP+均较对照组增加（p＜0.05）。Edu+/MAP2+数在对照组与脑膜炎第14、28天无明显差异（p＞0.05）。第二部分:脑膜炎24h后Notch 1信号通路被短暂激活伴反应性胶质增生,Notch通路活性在慢性期下降。第三部分:Jagged 1（Notch 1激活剂）处理组大鼠海马内Nestin、NG2、DCX、GFAP细胞及与Edu或Ki67双标的增殖细胞数较PBS组增加（p＜0.05）。IMR-1（Notch 1抑制剂）处理组大鼠海马内Nestin、NG2、DCX细胞数及其与Edu或Ki67双标的增殖细胞数目较DMSO组降低（p＜0.05）,PBS处理的脑膜炎大鼠分化的Edu＆MAP2细胞数明显高于Jagged 1处理的脑膜炎大鼠（p＜0.05）。但Edu＆MAP2/Edu比例未见明显增加。Jagged1组中分化的Edu＆GFAP及其在Edu所占比例较PBS组明显增加（p＜0.01）。IMR-1与DMSO处理组相比增加了Edu＆MAP2+细胞及其在Edu中的比例,并减少了Edu＆GFAP及其Edu＆GFAP/Edu所占的比例（p＜0.001）。结论:1.儿童肺炎链球菌脑膜炎慢性期,神经干细胞及祖细胞向胶质细胞分化增加,而向神经元分化未见明显增加。2.Notch1信号通路在神经干细胞、神经胶质前体细胞、星形胶质细胞广泛表达。在肺炎链球菌脑膜炎急性期,Notch通路短暂激活,并见反应性胶质增生,Notch通路活性在经抗生素治疗后逐渐降至正常水平。3.在儿童肺炎链球菌脑膜炎激活的Notch信号通路,促进了慢性期神经干细胞/祖细胞增殖,促进星形胶质细胞的增殖及分化,可能影响了神经元分化。在肺炎链球菌脑膜炎抑制Notch信号通路,抑制了神经干细胞/祖细胞增殖,但同时抑制了向星形胶质细胞分化,从而促进了神经元分化。
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