岩藻糖化糖胺聚糖(Fucosylated Glycosaminoglycan，FG)是一类具有侧链岩藻糖取代基的结构特殊的糖胺聚糖衍生物。现有研究表明，天然FGs具有广泛的药理学活性，其中，由于作用机制新颖，通过抑制内源性因子Ⅹase(FⅩase，FⅧa-FⅨa-PL-Ca2+酶复合物)产生的强效抗凝作用，使其具有作为新药研发的先导化合物的潜在应用价值。　　然而，天然FG既能抑制FⅩase并产生抗凝抗血栓活性，也能通过表面激活和血小板激活诱导血栓形成。鉴于半合成的糖胺聚糖过硫酸软骨素(Oversulfated Chondroitin Sulfate，OSCS)可通过表面激活通路而产生低血压、类过敏反应等严重副作用，在以天然FG作为先导化合物的应用研究中，开展其影响表面激活的活性及构效关系研究，可以为研究和发现安全有效的FG类新型抗凝药提供重要的提示和参考。　　为此，本文以OSCS为参照，探索FGs激活血浆接触系统的机制和构效关系，以及天然FG的表面激活活性与其体内毒副作用的相关性。　　本课题主要研究方法及结果如下:　　(1)复钙时间检测法比较不同分子量FG对凝血时间的影响，结果显示，低分子量的dTAG17(17.2 kD)和dTAG6(6.07 kD)具有剂量依赖性的抗凝作用，而高分子量的TAG(65.8 kD)和dTAG43(42.6 kD)具有浓度相关性的抗凝和促凝双相作用，提示高分子量FG可能通过强效的表面激活启动内源性凝血途径。　　(2)生色底物法检测FGs的表面激活活性，结果显示，不同取代基类型的天然FG(Mw＞50 kD)均具有强的激活活性，在约48.0μg/ml浓度下，其活性强于OSCS，其活性随分子量较小而减弱，Mw≤6kD的解聚产物没有明显的活性。提示FGs的表面激活活性与其链长相关，即存在分子量依赖性，而侧链硫酸酯基的取代形式对其活性影响不大。　　(3)采用乏因子血浆和纯蛋白因子系统研究其表面激活机制，结果显示，天然TAG直接激活FⅫ的作用微弱，而在PK和FⅫ，或PK和少量FⅫa同时存在时，其表面激活活性大幅度增强;提示，FⅫa和KK的正反馈环路的放大效应在天然FG的血浆表面激活过程中具有关键性的作用。　　(4)利用多通道生理信息采集系统进行动物实验，结果显示，在4.0 mg/kg剂量下，静脉注射(i.v.)两种天然FG，HFG和TAG，均可显著降低大鼠动脉血压、左心室压、室内压最大上升速率和心率，且心率减慢的最大效应早于血压降低的最大效应，心电图出现QRS波消失等改变;TAG解聚产物dTAG13(～13kD)可引起动脉压较小幅度地降低，对左心室压和心率等生理参数无显著影响;HFG解聚产物LFG(～5.3 kD)4.0 mg/kgi.v.对上述心血管生理参数均无显著影响;提示，FGs对大鼠心血管功能的影响具有分子量依赖性。　　量效关系研究结果显示表明，在0.125～4.0 mg/kg剂量范围内，天然HFG可显著降低大鼠动脉血压，且给药后血压恢复所需时间及心率最大降幅均具呈现明显的剂量依赖性;1.0 mg/kg和4.0 mg/kg静脉给药均可致部分大鼠死亡。　　(5)心血管作用机制研究结果显示，4.0 mg/kg剂量下(i.v.)，天然HFG、TAG和OSCS均可明显激活大鼠的表面激活途径，显著提高血浆BK、C3a和C5a的水平;dTAG13仅微弱增加血浆表面激活和BK的水平，对C3a和C5a的生成无显著影响。　　4.0 mg/kg剂量下(i.v.)，dTAG13和OSCS的降压效应可被HOE140(B2R拮抗剂，10.0μg/kg，i.v.)阻断，而天然FG的降压效应不受同剂量的HOE140的影响;提示天然FG的降压机制并不完全相同于OSCS和dTAG13;也就是说，尽管天然FG可引起BK生成增加，但这可能并非其降低血压的主要机制。　　本文研究结果表明:　　(1)天然FGs具有较强的表面激活作用以及减慢心率和降低血压的毒副作用;而低分子量的FG解聚产物可减弱或消除FG类化合物的表面激活活性及其对血压和心功能的影响。　　(2)高分子量FG类化合物对FⅫ和PK均存在较弱的直接激活活性，而其强效激活血液/血浆表面激活系统则依赖于FⅫ和PK相互激活的正反馈环路，且主要促进FⅫa对PK的激活。　　(3)高分子量FGs可通过表面激活途径升高血浆BK水平，但其减慢心率和降低血压的效应不能被B2R阻断剂(HOE140)阻断;由于阻断B2R并不能消除天然FGs的心功能损害，提示天然FG的心功能损害作用还存在尚待阐明的毒理学机制。