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阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease,AD）作为一种复杂且异质的神经退行性病变,目前已演变成为日益严重的公共卫生问题,并且其患病率近年来也持续上升。然而,目前仍没有有效的临床策略和治疗药物可以预防或逆转AD的发展,市面上现存的药物也只是在一定程度上缓解AD的症状,暂时还无法做到根治,而且AD的发病机理也错综复杂,这使得AD已严重影响了人们的生命健康。但是,近年来,神经炎症和铁死亡逐渐成为AD病理的研究热点,这为AD疾病的治疗以及有效药物的开发提供了新的研究思路和方向。异连翘酯苷（Isoforsythiaside,IFY）作为一种从连翘干果中分离出来的苯乙醇苷类化合物,在课题组前期的实验研究中已表明其具有神经保护作用——可显著改善APP/PS1双转基因小鼠（APPswe/PSEN1d E9 transgenic,APP/PS1）的记忆和认知能力,并降低β-淀粉样蛋白（Amyloidβ,Aβ）沉积、tau蛋白磷酸化以及4-羟基壬烯醛（4-Hydroxynonenal,4-HNE）表达水平,这为其进一步对AD进行系统的研究提供了数据基础。本实验研究旨在通过体内实验APP/PS1小鼠以及体外实验erastin诱导的HT22细胞和LPS刺激的BV2细胞探讨IFY通过减轻神经炎症和铁死亡对AD发挥的神经保护作用。在APP/PS1小鼠中进行的蛋白质组学实验结果表明IFY的处理显著提高了维生素K环氧化物还原酶复合物1的辅酶Vkorc1l1的表达水平,并抑制了SMAP亚家族成员Smap2的表达水平,同时样本中筛选出的8种表达差异显著的蛋白与NF-κB通路以及Nrf2通路的相关蛋白均存在着密切联系,表明IFY具有对AD中神经炎症和铁死亡的调控作用。ELISA实验、western blot实验以及NO含量测定实验等又进一步表明IFY不仅减轻了APP/PS1小鼠、erastin诱导的HT22细胞以及LPS暴露的BV2细胞中NF-κB通路相关炎症因子以及星形胶质细胞活化的标志物——胶质纤维酸性蛋白（Glial fibrillary acidic protein,GFAP）的表达水平,而且IFY也上调了脑源性神经营养因子（Brain-derived neurotrophic factor,BDNF）、转化生长因子（Transforming growth factor beta,TGF-β）以及Nrf2通路相关抗炎细胞因子的表达含量,这从而也证实了IFY发挥了抑制神经炎症的作用。有研究表明,在AD等由神经炎症而引起的神经系统疾病中还检测到了与铁死亡相关的病理表现,说明神经炎症与铁死亡存在着密切的联系。本实验研究在APP/PS1小鼠中通过针对谷胱甘肽过氧化物酶4（Glutathione peroxidase 4,GPX4）的免疫组织化学染色实验、分子对接实验以及关于铁代谢相关蛋白和Nrf2通路相关蛋白的western blot实验等证实了IFY对AD中的铁死亡的发生具有抑制作用。此外,在体外实验由erastin诱导的HT22细胞铁死亡模型中,通过MTT实验、谷胱甘肽（Glutathione,GSH）和丙二醛（Malondialdehyde,MDA）含量测定实验、脂质ROS荧光实验以及TEM实验等也进一步证实了IFY对铁死亡具有抑制作用,同时western blot实验中在IFY恢复了铁代谢相关蛋白以及Nrf2通路相关蛋白的表达水平之后,NF-κB通路相关炎症因子的表达水平也显著下调,表明IFY可减轻伴有铁死亡的神经炎症的发生,对AD中的神经炎症和铁死亡具有双重调控作用。综上所述,IFY可抑制APP/PS1小鼠、erastin损伤的HT22细胞以及LPS暴露的BV2细胞中神经炎症和铁死亡的发生,并且部分是通过调节NF-κB通路以及Nrf2通路而实现的,这为IFY在AD中发挥抑制神经炎症作用和抑制铁死亡作用提供了数据支持,同时也为AD疾病的治疗以及药物的开发提供新的研究策略。