帕金森病(Parkinson’s Disease, PD)又称震颤麻痹,是一种最常见的神经系统退行性疾病之一,临床以静止性震颤、肌肉强直、运动迟缓和姿势反射障碍为主。目前国内患帕金森病总人数已达172万人,55岁以上人群帕金森病患病率1%。PD不仅发病率高,而且是一种终身性疾病,给家庭和社会带来沉重负担。虽然现在有效的对症疗法很多,但长期有效副作用低的药物尚未问世,且至今仍没有确定神经保护或神经恢复重建治疗方法。因此,开发出作用机制明确可针对不同发病期的个体化治疗、开发降低长期服药带来严重副作用新型药物是新一代抗帕金森药物研发方向。近年研究表明,多巴胺D1激动剂和D3激动剂对PD的治疗起重要作用,对PD运动症状的改善优于D2激动剂且副作用低。而D3拮抗剂则可用于PD的辅助治疗。左旋千金藤啶碱(l-stepholidine,l-SPD)是从中草药“河谷地不容”中分离到的天然产物,属于四氢原小檗碱同类化合物(THPBs)。它具有多巴胺D1激动、D2拮抗、D3拮抗等多重作用,然而水溶性和脂溶性均很差,导致其口服难于吸收,生物利用度极低,而使其很难成为药物,限制了其作为药物进一步的开发。而且它的D2拮抗作用限制了其在抗帕金森病方面的应用。本课题以SPD为先导化合物,根据l-SPD与多巴胺D1受体相互作用模式,利用生物电子等排原理,引入具有多巴胺D3激动活性的上市药物普拉克索的活性成药片段2-氨基噻唑环,替换SPD的D环得到全新骨架的化合物,以期在保持SPD的D1激动活性基础上引入D3激动活性并改善生物利用度。同时对A环的取代基进行羟基和甲氧基的各种尝试以探究较好的取代模式,并对D环上的氨基以氢替代或烷基化来探究构效关系。最后合成了17个全新结构的化合物。相对于SPD,它们的水溶性均有不同程度的改善。受体结合力实验结果表明有四个化合物具有D1受体抑制活性,其中一个还具有D1/D3受体双重抑制活性,而且它们均丧失了先导化合物SPD的D2拮抗活性。活性化合物的共同特征为A环均为2-羟基-3-甲氧基取代,而双重活性分子在噻唑环上为二甲氨基取代。我们通过分子对接研究了活性化合物与D1受体激动构象的作用模式,结果表明它们的相互作用与SPD类似：A环的羟基与S5.42、甲氧基与S5.46形成氢键相互作用,可质子化的氮与D3.32形成静电相互作用,D环内的氮与膜外第二个loop上S188形成氢键相互作用。以上对接结果表明活性化合物极有可能是D1受体激动剂。而由于活性化合物的功能实验正在进行中,因此该推测将待实验结果验证。而D1/D3双重活性分子与D3受体的相互作用模式以及D1受体激动的分子基础也将根据功能实验结果再进行合理的研究。本论文的另一部分工作是通过基于药效团的虚拟筛选方法发现5-HT2A受体抑制剂。由于5-HT2A受体拮抗剂可改善帕金森病的运动症状和L-DOPA引起的运动障碍,所以我们通过整合蛋白结构预测、基于药效团的虚拟筛选、自动分子对接和药理测试等建立一个发现新型5-HT2A受体拮抗剂的方法,并借此获得了一个具有较好活性的5-HT2A受体抑制剂。