面向单细胞转录组的无监督判别分析方法与应用

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单细胞RNA测序(scRNA-seq)技术能够在单个细胞水平上测量分子的转录表达量,为从细胞层面上研究复杂疾病与生命活动提供数据基础。然而,scRNA-seq数据由于测序技术的限制而存在高噪音、高稀疏化等数据偏差,这些偏差给设计开发数据分析方法提出了巨大的计算挑战。为了削弱scRNA-seq数据偏差的影响,本文利用分子特征提取与样本关系捕获的内在关联性,提出了特征提取嵌入的自表征学习方法(scDA),用于细胞类型的识别与注解研究。该方法借助降维技术与自表征模型将特征提取与样本关系学习这两个不同的学习任务统一到一个数学模型,进而精确地学习细胞-细胞表征关系与相应的分子特征判别矩阵,实现scRNA-seq数据的细胞聚类分析与细胞类型注释等研究任务。为了说明该方法的有效性,本文分别在小规模与大规模两类基准数据集上进行验证工作。首先,在小规模数据集上,scDA在细胞聚类精度方面相比于其他方法有着明显的提升,并分析与讨论了相应的判别矩阵对细胞类型的区分能力。而后,scDA方法被应用到大规模数据的细胞类型识别研究,并验证了scDA在不需要细胞类型先验知识的情况下,利用判别矩阵能够使用少量的样本对大规模数据的细胞类型进行精确地注释,说明了scDA在大规模数据上也具有很强的适用性。最后,本文将scDA应用到不同平台、来源的scRNA-seq数据集,比如,分别在具有明显批次效应的人类胰腺scRNA-seq数据集与来自不同个体的人类骨髓scRNA-seq数据集上做了应用分析。结果表明,scDA在人类胰腺scRNA-seq数据集上能够精确地区分出具有明显细胞数量差异的6种细胞类型;scDA学习到的判别矩阵能够辅助显示出人类骨髓数据集中4个细胞谱系之间的分化结构,并且该分化结构能够被高表达的标记基因证实,具有良好的生物可解释性。因此,在真实的医学数据上,scDA方法能够克服数据批次效应的影响,为细胞类型的识别与可视化研究提供有力的支持。综上所述,本文提出了针对单细胞数据分析的scDA方法及其相应的分析流程,在小规模和大规模的基准数据集上验证了scDA方法在细胞聚类分析与细胞类型注释等方面的性能,并将scDA应用于跨平台、来源的真实scRNA-seq数据集时,说明了scDA方法能够克服批次效应等现实因素影响,提供精确的细胞类型识别、可视化和可解释性等功能,进一步证明了scDA具有很强的实际应用价值。
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