目前,利奥西呱(Riociguat)的合成工艺繁琐、操作复杂、价格昂贵,选择一条简便低廉,易于放大生产的工艺路线有着重要的意义。本文继项目组其他成员完成1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐(中间体10)的合成工作后,着重对2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-[苯基二氮烯基]-4,6-吡啶二胺至利奥西呱终产物的合成过程进行了工艺条件优化。运用1H-NMR、IR、HRMS等表征手段对反应生产的中间体及终产品进行表征;采用HPLC开发了中间体以及终产品的工业定量分析方法,计算反应收率。本文首先创新性的以苯胺为原料自行合成了苯偶氮基丙二腈,解决了市场上存在的供应紧缺的问题,该化合物可以作为合成2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-[苯基二氮烯基]-4,6-嘧啶二胺的重要原料,随后通过单因素实验对关嘧啶环反应进行了优化,在最优条件下以89.4%的收率得到目标产物;其次,在2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4,5,6-嘧啶三胺的合成过程中,结合工业生产实际,选定雷尼镍、水合肼分别作为催化剂还原剂,同时采用常压反应替代高压反应等方式对反应条件进行优化,继而通过单因素实验以80.8%的收率得到本步反应目标产物;第三,在4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基氨基甲酸甲酯的合成工艺条件探索中确定了以氯甲酸甲酯为原料,碳酸氢钠作为缚酸剂,反应温度15℃的工艺条件,并以96.2%的收率的得到该步产物。最后,针对终产品利奥西呱合成进行了甲基化条件的优化进行了探索,最终确定了氯甲烷为最优甲基化试剂,在此基础上通过单因素实验确定了本步反应较佳的工艺条件,并以79.6%的收率得到目标产物。在完成实验室实验探索优化的基础上,本文进行了相关小试和中试的验证试验,据此对工艺进行了进一步改良,提出了简便且降低成本的工业化操作方案。综上,本文对合成利奥西呱中间体进行了工艺优化,研究了其在工业生产应用上的可行性,确定了最优工艺路线,最终以55.3%的总收率得到最终目标产物。