【摘 要】
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目的:晚期糖基化终产物（AGE）的累积是糖尿病并发症发生发展的重要因素。AGE增多可导致心肌细胞的离子通道表达和功能发生改变,而离子通道蛋白功能异常是心律失常发生的分子基础。我们前期研究发现,糖尿病心室肌细胞中Cav1.2及Kv4.3的表达下调。另外,糖尿病时Wnt/β-catenin及AKT/m TOR通路活性发生改变,且可能与心律失常相关,但其机制不明。本文拟探讨AGE是否通过调节Wnt/β-
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目的:晚期糖基化终产物（AGE）的累积是糖尿病并发症发生发展的重要因素。AGE增多可导致心肌细胞的离子通道表达和功能发生改变,而离子通道蛋白功能异常是心律失常发生的分子基础。我们前期研究发现,糖尿病心室肌细胞中Cav1.2及Kv4.3的表达下调。另外,糖尿病时Wnt/β-catenin及AKT/m TOR通路活性发生改变,且可能与心律失常相关,但其机制不明。本文拟探讨AGE是否通过调节Wnt/β-catenin或AKT/m TOR通路的活性,影响心肌细胞离子通道的功能,从而诱导心律失常发生。方法:取7周龄的ZL及ZDF大鼠各8只,适应性喂养1周后再使用Purina5008饲料连续喂养两组大鼠至24周龄,建立2型糖尿病大鼠模型;在SD乳大鼠原代心肌细胞中加入200μg/m L AGE试剂培养48h,构建AGE损伤细胞模型,根据实验目的分别作不同处理,进行不同的分组。造模完成后进行以下实验:（1）在两组大鼠10、13、17周龄时检测其血糖及体重值;（2）小动物超声检测ZL及ZDF大鼠心功能指标;（3）WGA染色测定ZL及ZDF大鼠心室肌细胞表面积;（4）采用全细胞膜片钳技术记录ZL及ZDF大鼠心室肌细胞动作电位,Ito和ICa-L电流密度、激活/失活、复活曲线;（5）Western Blot检测心室组织及心肌细胞中下列蛋白的表达水平:肥大相关蛋白ANP和β-MHC;晚期糖基化终产物AGE及其受体RAGE;Cav1.2和Kv 4.3离子通道蛋白;Wnt/β-catenin通路相关蛋白Wnt3a、β-catenin和核內β-catenin;AKT/m TOR通路相关蛋白AKT及其磷酸化蛋白、m TOR及其磷酸化蛋白。结果:1、在动物模型中,与ZL大鼠相比,ZDF大鼠有以下变化:（1）血糖、体重水平显著升高;（2）小动物超声结果显示心脏舒张功能减弱,收缩功能增强;（3）WGA染色显示心室肌细胞表面积增大;（4）心室肌细胞动作电位时程延长,但超射值没有明显变化;瞬时外向钾电流Ito和L型钙电流ICa-L电流密度降低,但激活/失活、复活动力学没有明显变化;（5）心肌组织肥大相关蛋白ANP和β-MHC表达上调;AGE和RAGE表达上调;Kv4.3和Cav1.2通道蛋白表达下调;Wnt/β-catenin通路相关蛋白Wnt3a、β-catenin和核內β-catenin表达均上调;AKT/m TOR通路相关蛋白AKT及m TOR表达无明显变化,但其磷酸化蛋白p-AKT、p-m TOR表达下调;2、在细胞模型中结果发现:（1）AGE可诱导Cav1.2及Kv4.3通道蛋白下调,Wnt/β-catenin通路激活,AKT/m TOR通路下调,anti-RAGE可逆转其作用;（2）β-catenin抑制剂XAV939可阻断AGE诱导的Cav1.2及Kv4.3通道蛋白下调;（3）PI3K和AKT抑制剂均可直接下调Cav1.2及Kv4.3通道蛋白表达。结论:本研究发现糖尿病时AGE可激活Wnt/β-catenin通路,同时抑制AKT/m TOR通路,下调Cav1.2、Kv4.3离子通道蛋白表达,导致心肌细胞发生电重构,提示Wnt/β-catenin或/和AKT/m TOR信号通路可能是治疗糖尿病室性心律失常的潜在靶点。
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