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宫颈细胞学检查极大地降低了发达国家的宫颈癌发生率。但由于细胞学检查的低灵敏度和对细胞学医师的依赖,在发展中国家其应用受到限制。HPV感染是宫颈癌发生的必需因素决定了HPV检测在宫颈癌筛查中的价值。2001年,ASCCP推荐HPV检测可用于ASC-US分流,2006年,ASCCP推荐了HPV检测与细胞学联合筛查,2008年EUROGIN提出了 HPV初筛的方案。与细胞学相比,HPVDNA检测的最大优势是灵敏度和阴性预测值高。2011-2015年,美国陆续发布了CobasHPV检测作为初筛的大规模前瞻性临床研究的基线数据及三年随访数据,证实Cobas HPV作为初筛比细胞学初筛更为安全有效,可以有更长的筛查周期,增加筛查的成本效益。据此,美国食品和药品管理局(FDA)批准单独应用Cobas HPV筛查25岁以上女性的宫颈癌。2015年,ASCCP发布中期指南推荐FDA批准的HPV检测方法用于25岁以上女性宫颈癌的初筛,可作为当前细胞学为基础筛查的替代方案。中国作为最大的发展中国家,宫颈癌发生率和死亡率仍在上升,2015年宫颈癌估计新发病例98,900,死亡30,500。由于细胞学医师严重缺乏,开展细胞学初筛和联合筛查受限。Cobas HPV作为FDA最新批准的HPV DNA检测技术,与其他HPV检测技术相比,能够同时检测14种高危型HPV,并能对HPV16、HPV18单独分型,从而进一步减少对细胞学医师的依赖,尤其适合中国及其他发展中国家。但迄今为止,我们尚未获得Cobas HPV检测用于大样本中国人群的流行病学数据。为此,我们通过以普通人群为基础的大样本横断面研究,以细胞学检查为对照,以阴道镜下活检为金标准,评估CobasHPV检测和以Cobas HPV为初筛的方案在宫颈癌筛查中的效能,为在中国开展HPV初筛的筛查策略提供证据。第一部分CobasHPV和细胞学在宫颈癌筛查中的效能比较目的以普通人群为基础进行大样本横断面研究,以细胞学检查为对照,以阴道镜下宫颈活检为金标准,评价CobasHPV检测方法在宫颈癌筛查中的效能。方法抽取中国浙江省龙游县近3年没有开展过规模性宫颈癌筛查的332个行政村和社区,2015年4月-5月对区域内21-65岁、有性生活史并意愿参加宫颈癌筛查的11,356位妇女实施CobasHPV检测和新柏氏液基细胞学检查(TCT)。入组标准:有完整宫颈;非孕期或产褥期;既往无宫颈及外阴阴道上皮内病变,或宫颈癌,或其他恶性胖瘤病史;无严重的自身免疫性疾病或尿毒症;未接种HPV疫苗,近期无计划接种HPV疫苗。采集宫颈脱落细胞,进行CobasHPV检测和液基细胞学检查,以组织病理学诊断为金标准,对Cobas HPV和TCT(>LSIL)进行筛查效果评价。我们分别以CIN2+和CIN3+作为疾病终点,计算并比较Cobas HPV方法和TCT方法检出病变的灵敏度、特异度、阳性预测值(PPV)、阴性预测值(NPV)、阳性似然比(PLR)和阴性似然比(NLR)。结果1、本研究人群有效病例11,064例,CIN1 427例,CIN2 53例,CIN3 75例(75例包括了 2例原位腺癌)和宫颈鳞癌12例。人群中细胞学异常率为6.1%,高危HPV阳性率为9.8%。HPV阳性率有两个年龄高峰,21-24岁组最高为15.4%,60-65岁出现第二高峰14.4%。2、以CIN2+为疾病终点,CobasHPV检测的灵敏度和阴性预测值明显高于细胞学检查(分别为 90.0°%。和 66.7°%。,99.9%和 99.5%,所有P=0.000),CobasHPV检测的特异性(91.3%)和阳性预测值(12.5%)与细胞学相当。以CIN3+为疾病终点有相似结果。3、以CIN2+为疾病终点,50-65岁组Cobas HPV检测灵敏度高于25-49岁组(97.6%vs.87.2%),但差异无统计学意义。两个年龄组的阴性预测值都非常高,50-65岁组的阴性预测值更高(99.97%vs.99.8%,P=0.024)。50-65岁年龄组的特异度明显低于25-49岁组(89.3%vs.92.4%,P=0.000),差异有统计学意义,50-65岁组的阳性预测值也明显低于对照组25-49岁组((9.0%vs.15.1%,P=0.003)。以CIN3+为疾病终点有相似结果。结论1.浙江省龙游地区不同年龄妇女高危HPV阳性率为“U型”分布,第二高峰在60岁以上。2.Cobas HPV对于高级别宫颈上皮内病变及宫颈癌的检验效能优于细胞学检查,提示CobasHPV检测可用于宫颈癌筛查,尤其适用于细胞学医师匮乏地区。3.Cobas HPV检测在50-65年龄组检出高级别宫颈上皮内病变的特异度低于25-49岁组,提示在该年龄段HPV感染高发的地区的围绝经期及绝经后妇女开展HPV初筛应重视HPV阳性的分流。第二部分四种国际推荐的筛查策略在宫颈癌筛查中的效能比较目的通过基于人群的横断面研究对HPV16/18分型检测初筛策略在年龄范围25-65岁的中国女性中检测高级别宫颈上皮内病变及宫颈癌的有效性进行评价,为在中国开展HPV初筛提供依据。方法2015年4月-5月对区域内21-65岁、有性生活史并意愿参加宫颈癌筛查的11,356位妇女实施了 CobasHPV检测和液基细胞学检查(TCT),其中25-65岁的有效病例为10,929例,采用联合筛查、细胞学初筛HPV分流、HPV初筛细胞学分流和HPV16/18分型检测初筛这四种宫颈癌筛查策略,以组织病理学诊断为金标准,分别以CIN2+和CIN3+作为疾病终点,计算并比较四种策略检出宫颈病变的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值以及检测一例高级别CIN所需的筛查数量和阴道镜检查数量。结果1、联合筛查策略:检出CIN2+的灵敏度为72.7%,特异度为96.9%,但检出一例CIN2+所需的阴道镜数量较多为4.4,所需的初筛数量最多为220.2。.2、细胞学初筛HPV分流策略:与联合筛查相同的灵敏度(72.7%)、特异度(96.9%)及检出一例CIN2+所需的阴道镜数量(4.4),但所需的初筛数量几乎只需联合筛查的一半(112.7)。3、HPV初筛细胞学分流策略:检出CIN2+具有最高的特异度(98.0%)和阳性预测值(29.2%),且检出一例CIN2+所需的阴道镜数量最少为3.4,但有着最低的灵敏度(63.6%)和阴性预测值(99.5%)。4、HPV16/18分型检测初筛:具有最高的灵敏度(78.6%)和阴性预测值(99.7%),检出一例CIN2+所需的初筛数量(106.3)最少,与联合筛查策略和细胞学初筛HPV分流策略具有相近的特异度(96.8%)、阳性预测值(23.9%)和检出一例CIN2+所需的阴道镜检查数量(4.2)。结论在四种常用推荐的宫颈癌筛查策略中,HPV16/18分型检测初筛策略灵敏度最高、特异度相近,且具有最低的费效比,适用于细胞学医生匮乏地区的宫颈癌筛查。