【摘 要】
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银屑病是一种常见的慢性炎症性皮肤病，主要病理特征是角质细胞增殖异常及分化不全。银屑病的确切病因及发病机制尚不完全清楚，有多基因遗传背景，涉及到免疫，炎症，细胞增殖与凋亡，神
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银屑病是一种常见的慢性炎症性皮肤病，主要病理特征是角质细胞增殖异常及分化不全。银屑病的确切病因及发病机制尚不完全清楚，有多基因遗传背景，涉及到免疫，炎症，细胞增殖与凋亡，神经介质等多方面因素。银屑病的治疗目标主要是除去皮肤损害并且防止再次复发。银屑病的治疗药物主要有调节免疫机制的抗炎类药物，抑制细胞分裂的抗细胞增殖类药物，这些药物价格便宜，但是对内脏器官毒性太大。生物抗体能够特异性地以免疫系统特定分子为靶点，具有相对较好的安全性，但是因其有长期的慢性的免疫抑制作用，这会使患者容易感染并增加得癌症的几率，而且生物制剂价格昂贵，难以实际广泛应用。本论文将探究新的药物作用靶点，并合成其小分子抑制剂。AP-1是一种转录因子，AP-1是由Jun-Jun二聚体或Fos-Jun二聚体构成，能够激活很多靶点基因的转录，这些靶点基因参与细胞增殖，分化，神经元的转导等。AP-1作为由有丝分裂或癌基因蛋白表达所引起的信号传导的核靶，能够激活参与细胞的分裂的蛋白的基因表达。AP-1控制各种生长因子基因(如TGFa，TGF/b和IL2)的表达。抑制AP-1蛋白活性将会有效抑制细胞分化和免疫反应，本论文以AP-1为作用靶点设计了二苯甲酮类小分子化合物研究开发治疗银屑病的药物先导化合物，本论文共设计并合成了8个化合物，其中部分化合物在细胞水平显示很好的抑制活性，并得到动物模型活性的印证。但是因为化合物的细胞毒性较大，所以化合物的设计仍需要做进一步的改进与修饰。本论文初步建立了银屑病以AP-1为靶点的二苯甲酮类小分子抑制剂，对银屑病药物治疗提供了新的作用靶点，并为继续寻找更好的AP-1二苯甲酮类小分子抑制剂提供了坚实的基础。
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