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阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease,AD),是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病,痴呆是其最突出的精神症状。主要病理特征是大脑萎缩,脑组织内产生蛋白沉淀物和神经原纤维缠结。乙酰胆碱酯酶(AChE)是生物神经传导中的一种关键性的酶,在胆碱能突触间,该酶能降解乙酰胆碱。AD主要病理特征——大脑萎缩,脑组织内产生蛋白沉淀物和神经原纤维缠结,导致乙酰胆碱分泌不足。抑制AD病人乙酰胆碱酯酶的活性,延长脑内乙酰胆碱的存在时间,可使乙酰胆碱在脑内的含量增加。因此,乙酰胆碱酯酶已成为被广泛设计的乙酰胆碱酯酶抑制剂的目标酶。本论文基于AChE的3D结构及功能,利用计算机辅助药物设计(CADD)的方法,分析受体的结构特点及其与配体的相互作用模式,参照已有的活性配体结构,通过对虚拟化合物库的对接和虚拟筛选,设计了一系列噻唑并嘧啶类化合物及类似物,该结构作为乙酰胆碱酯酶抑制剂未见文献报道。共合成了18个化合物,包括9个3-氧代-2,3-二氢-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶类化合物、5个4-氧代-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[2,1-b][1,3]噻嗪类化合物和4个3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[2,1-b][1,3]噻嗪类化合物。所有合成的目标化合物结构经质谱、红外光谱和核磁共振氢谱确定。经SciFinder检索,12个目标化合物未见文献报道。采用Ellman法对部分目标化合物进行了乙酰胆碱酯酶抑制活性的体外筛选。药理实验结果表明,目标化合物对乙酰胆碱酯酶均具有抑制作用,与虚拟筛选的结果一致。其中6-乙酰基-5-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-酮(ZLL02)、5-苯基-7-甲基-3-氧代-2,3-二氢-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯(ZLL03)、6-(4-甲氧基苯基)-8-甲基-4-氧代-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[2,1-b][1,3]噻嗪-7-羧酸乙酯(ZLL10)、7-乙酰基-6-(4-甲氧基苯基)-8-甲基-2,3-二氢-6H-嘧啶并[2,1-b][1,3]噻嗪-4-酮(ZLL11)、8-甲基-6-苯基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[2,1-b][1,3]噻嗪-7-羧酸乙酯(ZLL12)、8-甲基-6-苯基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[2,1-b][1,3]噻嗪-7-羧酸乙酯(ZLL17)具有较好的活性,对乙酰胆碱酯酶的抑制率达到50%以上。