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平阳霉素(Pingyangmycin)因是从我国浙江省平阳县土壤的放线菌中分离获得而得名,其成分与博来霉素(bleomycin)相近,除了被作为抗肿瘤抗生素使用外,由于其能抑制表皮细胞DNA的合成、抑制胸腺嘧啶核苷掺入DNA、抑制表皮细胞增殖,还被广泛用于对银屑病的治疗。但是,由于其存在半衰期短的缺点,临床应用时需要大剂量、长期、频繁给药,造成病人顺应性差,在一定程度上影响了其临床治疗效果。为克服其半衰期短的缺点,并增加病人的顺应性,本课题制备了使用方便的水溶性平阳霉素蜡棒,并对其进行了含量测定方法和药效学研究,为临床提供了一种适用于银屑病治疗的新型外用制剂。本课题分为4个部分:(1)平阳霉素水溶性蜡棒基质处方研究本研究通过正交试验对平阳霉素蜡棒基质处方进行了筛选,最终确定最优组合为:平平加1g,硬脂酸聚烃氧(40)酯1g,加入主药温度70℃时,搅拌20min。该条件下制备的蜡棒硬度检查、延展性测试、皮肤刺激性实验以及耐热、耐寒实验均符合相关标准。(2)平阳霉素蜡棒的含量测定方法研究通过对提取溶剂、提取方式和提取时间的筛选,确定了从平阳霉素蜡棒中提取有效物质的最佳条件为:水为溶剂、超声加热提取、提取时间为30min。研究还表明,在提取获得有效物质15h内进行含量测定可获得较为稳定、可靠的结果。采用高效液相色谱法(HPLC)进行含量测定,使用C8色谱柱,在检测波长为254nm条件下,通过对流动相中己烷磺酸钠溶液浓度、乙二胺四乙酸二钠(EDTA)浓度、己烷磺酸钠溶液pH值、甲醇-乙腈的配比进行研究,确定流动相A为:己烷磺酸钠1.88g与EDTA1.96g,加0.08mol/L醋酸溶液使溶解并定容至1000mL,氨水调节pH值至4.3;确定流动相B为:甲醇-乙腈按照7:3的比例混合。该法测定平阳霉素保留时间合适,比药典方法保留时间大大缩短,且峰形较好。(3)平阳霉素蜡棒的药物透皮性研究利用药物透皮扩散仪研究了平阳霉素水溶蜡棒在几种不同浓度的接收液条件下,对于大鼠的背部、腹部皮肤的透过性。结果表明,平阳霉素均不能透过大鼠皮肤,提示该制剂可能只能用于局部给药,而不能像注射剂一样产生全身作用:另一方面说明该制剂减少了全身用药副作用,但其药效可能会受到一定影响。(4)平阳霉素蜡棒对银屑病小鼠模型表皮分化的影响将昆明种(KM)小鼠随机分为5组,每组10只。一组为空白组、二组为0.05%用药剂量组、三组为0.1%用药剂量组、四组为0.2%用药剂量组、五组为阳性对照组。每日在每只小鼠尾部给药1次,连续给药14天,观察不同剂量下对表皮分化(颗粒层生成)的影响。结果表明,本次实验中平阳霉素蜡棒对小鼠表皮分化(颗粒层生成)的影响不明显。原因可能是动物实验时每天只给小鼠用药1次,不能达到有效的治疗浓度,所以治疗效果不佳。因为本剂型携带、涂抹都较为方便,并且没有全身作用,可以考虑采用一天多次给药的方法,增加皮肤局部血药浓度。