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第一部分乳腺癌差异表达基因3`UTR遗传变异与三阴性乳腺癌预后的关联研究目的三阴性乳腺癌是一类预后差、异质性高的乳腺癌亚型,本研究拟筛选与三阴性乳腺癌预后相关的单核苷酸多态性(SNP)、探索其可能的作用机制。以期筛选出可预测三阴性乳腺癌复发转移的分子标志物,指导临床个体化治疗。材料方法回顾分析中国医学科学院肿瘤医院内科收治的具有血液样本及完整临床病理资料的三阴性乳腺癌患者(n=235),根据有无复发转移分为无病生存组(n=167)和复发转移组(n=68)。充分整合利用现有GWAS研究成果,通过Nextbio、ensemble、 NCB1、MirSNP筛选出乳腺癌差异表达基因3`非翻译区(3’untranslated region3`UTR)的遗传变异(MAF≥1%)作为候选SNP。利用高通量MassARRAY时间飞行质谱生物芯片系统检测入组患者的候选SNP,通过病例-对照的方法比较复发转移组与无病生存组人口学特征、临床病理资料及等位基因频率的分布差异,计算HR及95%CI比较不同基因型与三阴性乳腺癌复发转移的相对危险度。结果共发现4个可能与三阴性乳腺癌复发转移相关的SNP。其中,FGFR2基因的rs1047057(TT)基因型和THSD4基因的rs1054260(TC或TT)基因型是三阴性乳腺癌发生复发转移的保护因素,HR分别为0.42(95%CI0.18-0.98)和0.42(95%C10.22-0.83);而KRAS基因的rs7973450(GA或GG)基因型和ZNF365基因的rs11819488(GA或GG)基因型是是三阴性乳腺癌复发转移的危险因素,HR分别为2.97(95%Cl1.37-6.40)和1.90(95%CI1.02-3.54)。与原发肿瘤的重要临床病理特征关联分析显示,THSD4基因的rs1054260位点与三阴性乳腺癌患者原发肿瘤的大小相关,携带含T(TC或TT)基因型的患者原发肿瘤大于2cm的风险增加,HR=1.91(95%CI1.09～3.37)。其他三个SNP未发现与原发肿瘤重要临床病理特征的相关性。上述结果均经过年龄、肿瘤家族史、原发肿瘤大小等重要临床病理因素校正。此外,上述4个SNP的基因型对三阴性乳腺癌患者的复发转移的风险具有显著“剂量-效应”关系。结论乳腺癌差异表达基因3`UTR的遗传变异可能通过与miRNA差异结合调控该基因的表达,并影响三阴性乳腺癌患者的预后。第二部分生物节律调控关键基因遗传变异与乳腺癌患病风险目的探讨生物节律调控关键基因Clock和Per2的遗传变异与乳腺癌发病风险的相关性。材料与方法采用病例-对照研究,使用Taqman荧光定量PCR检测了406例乳腺癌病例和412例健康对照4个位于Clock (rs2070062)和Per2(rs2304672、rs2304669、rs934945)基因的SNPs的基因多态,并采用多元Logistic同归分析不同基因型或等位基因与乳腺癌发病风险的关联。结果经年龄、吸烟、饮酒以及绝经状况校正后,rs2304669等位基因的频率在病例组和对照组中差别有统计学意义(p值为0.004),携带有rs2304669T等位基因的个体其乳腺癌的发病风险是携带有C等位基因的2.1倍。另外三个点rs2304672、rs2070062和rs934945在两组中的分布末发现有统计学意义(p值分别为0.939、0.302和0.307)。结论rs2304669与乳腺癌发病风险相关,生物节律调控关键基因的遗传变异会增加乳腺癌的发病风险,因此预期可作为乳腺癌易感性的重要分子生物标志物。