【摘 要】
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止嗽口服液为陕产名优中成药,为区域呼吸系统疾病的防治做出了重要贡献。然而,由于该方主要由百部、桔梗和陈皮等七味药组成,制剂工艺复杂,使得其活性成分筛选与鉴定成为制约该方产品升级的瓶颈问题。因此,基于中药整体作用的特点,建立止嗽口服液活性成分高效筛选的方法,不仅能明确其功效物质基础,还有助于阐明作用机制,对推动其进一步广泛应用具有重要意义。作者所在课题组在前期工作中建立了β2-肾上腺素受体（β2-a
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止嗽口服液为陕产名优中成药,为区域呼吸系统疾病的防治做出了重要贡献。然而,由于该方主要由百部、桔梗和陈皮等七味药组成,制剂工艺复杂,使得其活性成分筛选与鉴定成为制约该方产品升级的瓶颈问题。因此,基于中药整体作用的特点,建立止嗽口服液活性成分高效筛选的方法,不仅能明确其功效物质基础,还有助于阐明作用机制,对推动其进一步广泛应用具有重要意义。作者所在课题组在前期工作中建立了β2-肾上腺素受体（β2-adrenergic receptor,β2-AR）色谱方法,证明其能用于中药活性成分筛选,但存在筛选效率和准确度较低的问题。本文通过研究间隔臂对固定化β2-AR/药物相互作用的影响,建立高准确度β2-AR色谱方法,用于止嗽口服液活性成分筛选。全文主要内容如下:1.高准确度β2-AR色谱方法的建立。分别以6-氯己酸（S-1）及其四种衍生物为间隔臂（S-2～S-5）对大孔硅胶进行活化。利用重组β2-AR中的脱卤素酶与硅胶表面卤代烷烃间隔臂之间的特异性共价反应,将受体从大肠杆菌细胞裂解液中捕获固定至硅胶表面合成五种色谱固定相,制备色谱柱。以沙丁胺醇、特布他林、甲氧那明、妥布特罗和班布特罗为工具药,测定其在五种色谱柱上的保留时间、半峰宽等参数,明确最优间隔臂为S-4。以该间隔臂为核心制备固定化β2-AR色谱柱,采用非线性色谱法测定五种工具药与固定化β2-AR的相互作用。结果表明,以S-4制备的色谱柱具有分离效果好和特异性强的优点。五种工具药在该色谱柱上的解离速率常数kd值分别为60.3±0.3、76.1±1.7、34.2±1.1、37.3±0.3和15.6±0.2 s-1。测定准确度分别提高了31%、62%、61%、70%和60%,为止嗽口服液β2-AR靶向成分高准确度筛选提供了方法。2.止嗽口服液β2-AR靶向活性成分筛选。分别以止嗽口服液及其七种单味药为研究对象,采用S-4制备的β2-AR色谱柱对其进行分析,高效液相色谱-电喷雾离子阱质谱联用仪对保留成分进行结构鉴定。结果表明止嗽口服液中靶向作用于β2-AR的成分为对叶百部碱、橙皮苷、桔梗皂苷D和甘草酸,四种成分分别来源于百部、陈皮、桔梗和甘草四味药材,为明确止嗽口服液活性成分奠定了基础。3.靶向成分活性评价。采用氨水引咳法制备小鼠咳嗽动物模型,对四种靶向成分复配液进行止咳作用评价。运用直接进样法和分子对接技术对四种靶向成分的作用机制进行探讨。结果表明,甘草酸、桔梗皂苷D、对叶百部碱和橙皮苷复配液具有显著的止咳活性,四种靶向成分与β2-AR存在一类结合位点,结合常数分别为:（2.59±0.12）×10~5、（0.97±0.09）×10~5、（0.35±0.25）×10~4和（0.21±0.13）×10~4M-1。主要作用力为范德华力、氢键作用和静电力等,为明确止嗽口服液功效物质基础提供了依据。
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