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目的生命早期铅暴露会对海马突触可塑性造成不可逆的影响,最终导致学习记忆功能障碍。然而,其损伤的具体机制尚未阐明。本研究通过建立生命早期铅暴露模型,以探究生命早期铅暴露对大鼠海马组织中SIRT1及其相关信号通路分子表达变化和由该通路调控的下游突触相关蛋白的表达差异,找寻铅暴露致突触可塑性损伤的具体机制。研究白藜芦醇在生命早期铅暴露诱导学习记忆损伤中的具体作用,为生命早期铅暴露致认知功能障碍的防治提供依据。方法以Sprague-Dawley大鼠为研究对象建立生命早期铅暴露模型,选用出生后21天断乳子代雄性大鼠进行后续实验。采用Morris水迷宫检测生命早期铅暴露对各组大鼠空间学习记忆能力的影响,用石墨炉原子吸收光谱法检测大鼠血铅含量,RT-qPCR检测海马组织中SIRT1/CREB/BDNF通路分子及其调控的突触前蛋白Syn-1、LIMK1及突触后蛋白PSD-95、NL-1的mRNA的变化趋势,采用Western blot检测这些目的基因蛋白的表达。结果1.生命早期铅暴露对大鼠空间学习记忆的影响水迷宫结果显示,与对照组相比,0.2%染铅组大鼠在定位导航实验中的潜伏期明显延长(P<0.05),空间探索实验中第一次上平台时间显著增加(P<0.01),穿越平台次数和在目标象限停留时间百分比明显降低(P<0.01;P<0.001)。此外,与0.05%染铅组相比,其逃避潜伏期延长(P<0.05),穿越平台次数和目标象限停留时间百分比也显著降低(P<0.05;P<0.01)。与0.2%染铅组相比,0.2%染铅+Res组大鼠的逃避潜伏期和第一次上台前时间均明显缩短(P<0.05;P<0.05),穿越平台次数及目标象限停留时间百分比都显著增加(P<0.05;P<0.05)。2.石墨炉原子吸收光谱法检测大鼠血铅含量三个不同浓度染铅组的血铅含量相对于对照组而言均显著增加(P0.05%vs对照<0.001;P0.1%vs对照<0.001;P0.2%vs对照<0.001),且增加的趋势与染铅浓度呈正相关(P0.1%vs 0.05%<0.001;P0.2%vs 0.05%<0.001;P0.2%vs0.1%<0.001)。与 0.2%染铅组相比,0.2%染铅+Res组和0.2%染铅+EDTA组的血铅含量均明显降低(P<0.001;P<0.001),但仍比对照组高(P<0.001;P<0.01)。3.各组大鼠海马组织中目的基因mRNA的表达情况RT-qPCR 结果显示,0.2%染铅组的 SIRT1、CREB、BDNF、Syn-1、LIMK1、PSD-95、NL-1的mRNA表达水平与对照组和0.05%组相比均明显下调,且差异都具有统计学意义。此外,与0.1%染铅组相比,0.2%染铅组中SIRT1、Syn-1、LIMK1、PSD-95和NL-1的表达水平也显著降低(P<0.05;P<0.01)。0.2%染铅+Res 组中 SIRT1、CREB、BDNF、Syn-1、LIMK1、PSD-95、NL-1 的 mRNA表达水平与0.2%染铅组相比均显著增加,且差异都具有统计学意义。4.各组大鼠海马组织中目的基因蛋白的表达水平Western blot结果显示,与对照组相比,0.2%染铅组的SIRT1、p-CREB、BDNF、Syn-1、LIMK1、PSD-95、NL-1的蛋白表达水平与对照组和0.05%组相比均下调,且差异都具有统计学意义。与0.2%染铅组相比,0.2%染铅+Res组的SIRT1、p-CREB、BDNF、Syn-1、LIMK1、PSD-95、NL-1的蛋白表达水平均明显上调,且差异均具有统计学意义。与对照组相比,0.05%染铅组Pro-BDNF表达水平显著降低(P<0.01)。0.2%染铅组的表达水平与对照组、0.05%染铅组及0.1%染铅组相比均明显增加(P<0.001;P<0.001;P<0.001),且Res可以削弱其因铅暴露导致的上调(P<0.001)。结论1.生命早期铅暴露对突触可塑性的损伤与SIRT1/CREB/BDNF信号通路分子及其调控的突触前后蛋白的表达下降有关。2.白藜芦醇可以通过激活SIRT1/CREB/BDNF信号通路进而上调突触前和突触后蛋白的表达从而改善铅暴露导致的学习记忆损伤。