研究背景和目的变应性鼻炎(allergic rhinitis, AR)是耳鼻咽喉科的常见病和多发病,近年来,其患病率呈不断上升趋势,成为一个全球性的健康问题。相关研究表明,发达国家成年人中变应性鼻炎的患病率一般为10%～20%。在发展中国家,变应性鼻炎患病率的上升速度明显高过发达国家,尤其在中国,变应性鼻炎成为了公共卫生的一个沉重负担。研究表明,北京、上海、广州、重庆、乌鲁木齐和香港等六个城市中,变应性鼻炎的患病率在5%～24%之间。变应性鼻炎是特异性个体接触变应原后,由免疫球蛋白E(IgE)介导的炎性介质释放,并有多种免疫活性细胞和细胞因子等参与的鼻粘膜非感染性慢性炎症反应性疾病。从分子免疫学的角度来说,变应性鼻炎的发病机制主要是辅助性T细胞(Th细胞)的前体细胞,Th0细胞,在白细胞介素10(IL-10)的作用下向Th2细胞分化偏移,使得Thl和Th2之间失去免疫平衡,大量Th2细胞分泌白细胞介素4(IL-4)刺激B细胞合成IgE,从而导致细胞因子相互调节和抑制的平衡破坏。这种反应的过程主要有两个阶段组成,即速发相反应阶段和迟发相反应阶段。在速发阶段变应原抗原持续刺激致敏个体,肥大细胞脱颗粒,释放出组胺等炎性介质；同时它还分泌其他相关的炎性细胞因子如白三烯B4(LT-B4)等。迟发阶段即在接触变应原6-9个小时之后,肥大细胞产生的一系列炎性介质达到高峰,其结果就是嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞等多种炎性细胞浸润鼻粘膜,从而导致鼻痒、鼻塞、大量清水样涕和连续喷嚏等临床症状的反复出现。变应性鼻炎的诊断即是查找变应原的过程,其方法主要包括体内法和体外法。体内法是指变应原皮肤点刺试验和变应原激发试验；体外法是指血液试验,它又包括了血清特异性IgE测定和变应原诱发肥大细胞组胺释放试验。在临床上,变应性鼻炎最简单、最重要而且容易被忽视的一个依据,就是患者的变应性病史,因此详细而富有针对性的问诊和体格检查也是必不可少的环节。另外,鼻内镜检查、CT或MRI等影像学检查、嗅觉功能检查、鼻阻力测试等也常用于变应性鼻炎患者的诊断过程中。世界卫生组织推荐针对变应性鼻炎的治疗体系主要由四部分组成：(1)避免接触变应原；(2)药物治疗；(3)医患的宣传教育；(4)变应原特异性免疫治疗。除此之外,变应性鼻炎的治疗手段还有手术治疗、基因治疗和中医中药治疗等。就主流的治疗体系而言,避免接触变应原是一线干预措施,药物治疗的主要目是控制症状,医患的宣传教育是辅助手段,而变应原特异性免疫治疗是目前公认的唯一一种通过免疫调节机制,进而可能达到治疗目的的治疗方法。随着对变应原特异性免疫治疗的进一步研究,发现其相比药物治疗的优势体现在：(1)减轻甚至完全控制过敏症状,提高患者生活质量；(2)减少甚至停用对症处理的药物；(3)重塑免疫系统,使其趋于正常；(4)预防变应性鼻炎进一步发展成哮喘及其他新增过敏症；(5)防止出现新变应原。故传统的药物治疗的地位逐渐被变应原特异性免疫治疗取代。2006年,欧洲变态反应和临床免疫学会(EAACI)指出,变应原特异性免疫治疗是一种改变疾病发展过程的对因治疗,应该尽早使用,以防止受累器官的粘膜发生不可逆的损伤。变应原特异性免疫治疗的作用机制是通过调节T细胞反应起效,主要表现在：(1)血清中的抗体反应：降低机体对变应原的特异反应性,产生一过性变应原特异性IgE升高,然后降低IgE抗体,出现特异性的“封闭抗体”IgG(尤其是IgG4)升高和IgE升高；(2)效应细胞反应：抑制鼻粘膜中肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞等效应细胞的聚集和活化；(3)T淋巴细胞反应：促进Thl反应,抑制Th2反应,调节Thl/Th2细胞之间的平衡,使Th2型细胞因子如白细胞介素4(IL-4)、白细胞介素5(IL-5)、白细胞介素9(IL-9)及白细胞介素13(IL-13)的分泌减少,Thl型细胞因子如干扰素γ(interferon-γ)以及白细胞介素12(IL-12)的分泌增加。目前,变应性鼻炎的变应原特异性免疫治疗按治疗方式分类,主要包括皮下免疫治疗(subcutaneous immunotherapy, SCIT)和舌下免疫治疗(sublingual immunotherapy, SLIT),其它给药方式譬如鼻腔内免疫治疗、气管内免疫治疗也曾见于报道。变应原特异性免疫治疗的总疗程可分为两个时间段,即剂量累加阶段和剂量维持阶段。根据剂量累加阶段时间和注射方案上的不同,可以将变应原特异性免疫治疗分为常规免疫治疗(conventional immunotherapy)和加速免疫治疗(accelerated immunotherapy)。其中后者又可分为集群免疫治疗(cluster immunotherapy)和冲击免疫治疗(rush immunotherapy, RIT)。各种方案的具体差异主要表现在剂量累加阶段。在剂量维持阶段,各种方案均是每4-8周注射1针。为了保证变应原特异性免疫治疗的规范化及安全性,治疗过程一般被安排在有资质的专科医院或专科门诊,并且由专门的医护人员进行操作。正是由于这个原因,导致了治疗的操作不便和疗程过长,尤其对离医院较远的患者的依从性造成了挑战。所以尽管变应原特异性免疫治疗的疗效是确切和明显的,但由于时间和交通等问题,许多患者仍然不能接受这种治疗方式。冲击免疫治疗方案与集群免疫治疗方案相比,剂量累加阶段的时间从7周缩短到1周以内；与常规免疫治疗方案相比,剂量累加阶段的时间更是从15周缩短到1周以内。如此可增加患者对变应原特异性免疫治疗的依从性。我国的基础设施、交通运输、卫生服务等民生工程发展极不均衡,因此,节约时间、资源和经济方面的成本可能更适合我国国情,故冲击免疫治疗可能更适合在有条件的、更广泛的地区推广。但是目前的冲击免疫治疗尚存在较多的问题,主要集中在：(1)现有国内文献报道的所谓的冲击免疫治疗使用的变应原制剂为变应原浸液,即粗抗原免疫治疗,并非标准化的变应原疫苗；(2)即便是国外,冲击免疫治疗最多见的变应原是蜂毒和花粉,针对尘螨的冲击免疫治疗只有舌下方案,没有皮下方案；(3)国内粗抗原冲击免疫治疗缺乏使用标准化抗原规范的对照研究资料,对其安全性及有效性尚无具有指导性的材料,整体研究处于初期阶段；(4)目前尚无一个标准的冲击免疫治疗方案出台,国内粗抗原冲击免疫治疗时间差异大,注射标准不统一,大部分治疗的时间表多是参考欧美方法；(5)大多数国内粗抗原冲击免疫治疗的研究重点只是单纯地关注冲击方案本身,没有与常规方案进行横向对照；(6)大部分国内粗抗原冲击免疫治疗只是进行一个粗略的描述性研究,并未作精确的统计分析。综上所述,应用标准化尘螨变应原疫苗的变应性鼻炎冲击免疫治疗的安全性及有效性尚不明确。故本研究旨在开展一项前瞻性的开放式临床试验,比较冲击免疫治疗和常规免疫治疗对变应性鼻炎的安全性及有效性是否存在差异。方法设定1年为病例募集时间期限,在广东省人民医院耳鼻喉科门诊募集病例,根据个体本身意愿将其分成两组,一组拟行冲击免疫治疗,另一组拟行常规免疫治疗。冲击免疫治疗组患者拟住院完成剂量累加阶段。两组研究个体在性别、年龄、种族、区域、哮喘病史和总IgE水平上要求基本相似。设定第0周(W0)、第2周(W2)、第3周(W3)、第4周(W4)、第5周(W5)、第11周(W11)和第17周(W17)七个时间点进行两组个体的相关问卷调查,包括视觉模拟评分(visual analog scale, VAS)、周药物用量评分等。而在第0周(W0)、第2周(W2)、第5周(W5)和第17周(W17)四个时间点收集两组个体外周血标本,并检测各样本中的免疫球蛋白G (IgG)、免疫球蛋白G4(IgG4)、免疫球蛋白M (IgM)、白三烯B4(LT-B4)、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞等血清学指标。整个治疗过程期间观察并记录两组个体的局部及全身不良反应,如局部红晕、丘疹、硬结、肿块、瘙痒、咳嗽、喷嚏、胸闷、气促、呼吸困难、过敏性休克等,分析两组间有无差异。安全性评价的指标主要有局部及全身不良反应发生率、LT-B4等；有效性评价的指标主要有VAS、周药物用量评分、IgG4等；其他评价包括了IgG、IgM、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞等。所有病例均采用丹麦ALK公司生产的标准化屋尘螨变应原疫苗进行变应原特异性免疫治疗,使用皮下注射法。统计学处理使用SAS9.1.3进行以下变量的统计学处理,GLIMMIX广义混合线性模型比较VAS、周药物评分、IgG, IgG4、IgE、IgM、嗜酸性粒细胞计数、嗜碱性粒细胞计数和LT-B4随时间变化情况和组间差值,P<0.05时差异有统计学意义。使用SPSS13.0进行以下变量的统计学处理,χ2检验比较性别、民族、地区、其他过敏史、脱落率及全身不良反应发生率,Mann-Whitney u秩和检验比较年龄,P<0.05时差异有统计学意义。结果自2011年6月30日开始,截止2012年6月30日,募集到冲击免疫治疗组病例共52例,其中49例完成了既定的治疗研究,3例脱落；募集到常规免疫治疗组病例共35例,其中32例完成了既定的治疗研究,3例脱落。两组病例除来自地域存在一定差异外(P<0.05),性别、年龄、民族、其他过敏史(哮喘)和总IgE水平具有相似性(P>0.05)。冲击免疫治疗局部不良反应发生率为32.45%,全身不良反应发生率为18.75%(其中剂量累加阶段发生于6例患者,出现9人次全身不良反应,8次Ⅰ级,1次Ⅱ级；剂量维持阶段发生于4例患者,出现4人次全身不良反应,3次Ⅰ级,1次Ⅱ级)。常规免疫治疗局部不良反应发生率为30.86%,全身不良反应发生率为20.41%(其中剂量累加阶段发生于4例患者,出现5人次全身不良反应,5次Ⅰ级；剂量维持阶段发生于2例患者,出现2人次全身不良反应,2次Ⅰ级)。两组所有局部不良反应都是速发并且与临床无关的(风团直径<5厘米)。两组全身不良反应差异无统计学意义(P>0.05)。冲击免疫治疗与常规免疫治疗组间比较：(1)VAS：W0至W17的冲击组VAS中位数低于常规组,差异有统计学意义(P<0.05)。(2)周用药评分：W2的冲击组周用药评分中位数低于常规组,差异有统计学意义(P<0.05),其余时间点的差异无统计学意义(P>0.05)。(3)IgE：差异无统计学意义(P>0.05)。(4) IgM:WO至W17,差异均无统计学意义(P>0.05)。(5)嗜酸性粒细胞计数：W5的冲击组嗜酸性粒细胞计数中位数低于常规组,差异有统计学意义(P<0.05),其余时间点差异均无统计学意义(P>0.05)。(6)嗜碱性粒细胞计数：W0至W17,差异均无统计学意义(P>0.05)。(7) IgG:WO至W17,差异均无统计学意义(P>0.05)。(8) IgG4:W5的冲击组IgG4中位数高于常规组,差异有统计学意义(P<0.05),其余时间点的差异均无统计学意义(P>0.05)。(9) LT-B4:WO至W17,冲击组LTB4中位数均低于常规组,差异有统计学意义(P<0.05)。组内比较：(1)VAS：常规组随时间变化呈波浪形,各时间点与W0比较差异有统计学意义(P<0.05)；冲击组的W5与W0相比,呈微弱上升,差异有统计学意义(P<0.05),其余时间点与W0相比差异无统计学意义(P>0.05)。(2)周用药评分：常规组各时间点与W0相比差异无统计学意义(P>0.05)；冲击组各时间点与W0相比差异无统计学意义(P>0.05)。(3)IgM：常规组各时间点与W0相比差异无统计学意义(P>0.05)；冲击组W5与W0相比呈微弱上升,差异有统计学意义(P<0.05),其余时间点与W0相比差异无统计学意义(P>0.05)。(4)嗜酸性粒细胞：常规组W5与W0相比略有上升,差异有统计学意义(P<0.05)：冲击组各时间点与W0相比差异无统计学意义(P>0.05)。(5)嗜碱性粒细胞计数：常规组各时间点与W0相比差异无统计学意义(P>0.05)；冲击组各时间点与W0相比差异无统计学意义(P>0.05)。(6)IgG：常规组各时间点与W0相比差异无统计学意义(P>0.05)；冲击组各时间点与W0相比差异无统计学意义(P>0.05)。(7)IgG4：两组都呈上升趋势,常规组W5和W0比较有所上升,差异有统计学意义(P<0.05)；冲击组W5和W0比较也有所上升,差异有统计学意义(P<0.05)。(8)LT-B4：在两组都是下降趋势,常规组各时间点与W0比较差异有统计学意义(P<0.05)；冲击组各时间点与W0比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论变应性鼻炎冲击免疫治疗出现的全身不良反应发生情况与常规免疫治疗类似,说明冲击组和常规组的安全性是相似的。两组的LT-B4下降从侧面反应了随着免疫治疗的推进,出现哮喘的风险可能也随之降低,即免疫治疗有良好的疗效。冲击组的VAS在W5与W0相比微弱上升,提示注射时间间隔突然拉长后症状可能会加重,W5之后的变化趋势和常规组相似。两组的周用药评分类似,没有出现明显的变化趋势。提示冲击组和常规组有效性是相似的。冲击组相比常规组,IgG4上升出现得更早,这可能可以提示其更短的起效时间。综上所述,变应性鼻炎冲击免疫治疗的安全性及有效性与常规免疫治疗类似,但是还需要更多的资料和更长的时间进行完善。