【摘 要】
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目的:肾间质纤维化是几乎所有慢性和进行性肾病的最终途径,其机制尚未完全明确。成纤维细胞活化和增殖是纤维化的必要条件。谷氨酰胺是人体中最丰富的的氨基酸,谷氨酰胺代谢在细胞生长和增殖的过程中起到关键作用。本研究主要探讨谷氨酰胺代谢在成纤维细胞激活过程中的作用及其可能机制。方法:首先应用转化生长因子-β1（Transforming Growth Factor-β1,TGF-β1）10 ng/ml刺激大鼠
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目的:肾间质纤维化是几乎所有慢性和进行性肾病的最终途径,其机制尚未完全明确。成纤维细胞活化和增殖是纤维化的必要条件。谷氨酰胺是人体中最丰富的的氨基酸,谷氨酰胺代谢在细胞生长和增殖的过程中起到关键作用。本研究主要探讨谷氨酰胺代谢在成纤维细胞激活过程中的作用及其可能机制。方法:首先应用转化生长因子-β1（Transforming Growth Factor-β1,TGF-β1）10 ng/ml刺激大鼠肾脏成纤维细胞（NRK-49F细胞）24 h,构建成纤维细胞活化模型,通过Seahorse能量代谢仪检测代谢变化以及观察成纤维细胞增殖、激活以及迁移能力的改变,明确谷氨酰胺代谢在成纤维细胞活化中的作用。其次,通过Cre/LoxP系统构建成纤维细胞特异性敲除谷氨酰胺酶（Glutaminase,GLS）基因小鼠,采用单侧输尿管梗阻（Unilateral Ureteral Obstruction,UUO）模型,并且在体外用剥夺谷氨酰胺的培养基培养NRK-49F,观察纤维化程度和细胞外基质的改变。最后,在谷氨酰胺缺乏的条件下培养NRK-49F,观察线粒体形态的改变,检测哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（Mammalian Target of Rapamycin,mTOR）,线粒体裂变过程蛋白1（Mitochondrial Fission Process 1,MTFP1）,线粒体动力相关蛋白1（Dynamin-Related Protein 1,DRP1）的改变,探讨谷氨酰胺代谢调控成纤维细胞活化的可能机制。结果:成纤维细胞激活主要依赖于葡萄糖代谢,其次是脂肪酸代谢和谷氨酰胺代谢。但在肾成纤维细胞活化过程中,谷氨酰胺分解代谢至关重要,且谷氨酰胺代谢显著增强。体内特异性敲除成纤维细胞GLS后明显减轻了UUO小鼠中的肾脏纤维化以及细胞外基质的产生。体外抑制成纤维细胞的谷氨酰胺代谢,可抑制TGF-β1诱导的成纤维细胞的炎症因子和细胞外基质的产生。抑制谷氨酰胺代谢导致成纤维细胞线粒体裂变增加,mTOR/MTFP1/DRP1通路激活。MTFP1和DRP1作为mTOR的下调靶点,来调节线粒体的裂变。结论:谷氨酰胺代谢通过mTOR/MTFP1/DRP1通路调节线粒体裂变,从而调控成纤维细胞的活化
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