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在真核细胞中,核小体是构成染色质的基本结构单位。核小体由组蛋白H2A、H2B、H3、H4各两个分子形成一个扁平圆柱状八聚体,约每146bp的染色质DNA以左手螺旋的方式围绕八聚体组蛋白形成一个核小体,无数个核小体又构成了染色质。DNA与组蛋白借助组蛋白分子中碱性氨基酸的正电荷和DNA双螺旋中磷酸基负电荷以静电引力维持结构稳定。一般来说,组蛋白是非常稳定的,但是组蛋白暴露在外部的N端尾部经常会发生大量的翻译后修饰(包括赖氨酸和精氨酸的乙酰化和甲基化,丝氨酸和苏氨酸的磷酸化,赖氨酸的泛素化和类泛素化等)。这些翻译后修饰在真核细胞调节染色体动力学和DNA的可接近性中发挥着重要的作用。组蛋白乙酰化是最常见也最具有代表性的组蛋白修饰方式,组蛋白赖氨酸乙酰化更是被当作活化转录的标志。目前,一共有三个蛋白结构域被发现可以特异性识别并结合乙酰化组蛋白:布罗莫结构域(Bromodomain BRD),串联植物同源结构域(tandem plant homeodomain PHD)以及最新发现的AF9 YEATS蛋白结构域。AF9蛋白是一类非常重要的转录调控因子,它可以招募组蛋白H3K79甲基化转移酶和超级延伸复合物(Super Elongation Complex)在转录开始和延伸期间发挥着重要的作用。YEATS结构域可以特异性识别并结合赖氨酸乙酰化的组蛋白(H3K9ac),并发挥相应的下游功能。与布罗莫结构域(BRD)和串联植物同源结构域(PHD)不同,YEATS结构采取了一种类似免疫球蛋白的折叠,并且利用了芳香族环来形成一种类似“三明治”的结合口袋来识别和容纳乙酰化赖氨酸。但是关于YEATS蛋白域特异性识别并结合乙酰化赖氨酸的具体细节尚不清楚。本论文中,我们使用分子动力学模拟(molecular dynamics simulations,MD)方法并结合MM-PBSA(molecular mechanics/Poisson-Boltzmann surface area)方法来探究AF9 YEATS与乙酰化组蛋白H3K9ac之间的相互作用。在本论文中,我们主要关注在以下几个方面:(1)探索AF9 YEATS蛋白是如何特异性结合乙酰化组蛋白H3K9ac的;(2)通过计算结合自由能来评估突变对AF9 YEATS与H3K9ac结合能力的影响;(3)筛选在结合中发挥重要作用的氨基酸残基;(4)通过比较野生型和突变型体系来确定重要残基的功能;(5)通过研究AF9同家族蛋白Taf14来帮助我们了解YEATS蛋白家族与乙酰化组蛋白H3K9ac之间的结合细节;(6)疏水相互作用在YEATS蛋白家族与乙酰化组蛋白H3K9ac的结合中发挥着决定性的作用。