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背景及目的食管癌是常见的恶性消化道肿瘤,全球每年有超过48万新发病例和40万死亡病例[1]。目前其主要的治疗手段包括手术、化疗、放疗等。我国食管癌病理类型90%以上为鳞状细胞癌,且大多数患者初诊时即为中晚期,已失去手术机会,治疗效果不佳,预后较差。近年来食管鳞癌的预后标志物越来越受到大家的关注,确定关键的预后标志物将有助于分析同一阶段不同亚组间患者的预后。程序性死亡受体1(programmed cell death-1,PD-1)/程序性死亡配体1(programmed cell death ligand 1,PD-L1)通路是恶性肿瘤免疫逃逸的重要机制之一,目前关于PD-L1在食管鳞癌的预后价值仍然存在争议,但大多数研究证实PD-L1阳性的食管鳞癌患者预后较差,PD-1/PD-L1不仅在细胞膜上表达,也在血液中以可溶性形式存在,即s PD-1/s PD-L1。研究显示,肿瘤细胞和骨髓源性细胞如巨噬细胞和树突状细胞(DC)都可能是s PD-L1的来源,而且血清s PD-L1表达与全身炎症反应有关,可受多种炎性因子如IL-10、IL-17和TNF-α等的影响,血清s PD-L1可能是机体炎症和免疫调节的标志物。s PD-L1能够与细胞膜表面的PD-L1竞争性结合PD-1受体,还能参与血液循环与远处的细胞受体结合发挥广泛的抑制作用,影响恶性肿瘤的预后。最近的研究证实血清s PD-L1与肺癌、肝癌等肿瘤的预后相关,但其在食管鳞癌中的预后意义鲜有研究。本研究通过检测IV期食管鳞癌患者血清s PD-L1表达水平,探讨s PD-L1对IV期食管鳞癌患者的预后价值,同时,基于预后相关指标建立列线图预测模型,指导临床个体化、精准化治疗。资料及方法选取郑州大学第一附属医院2015年1月-2016年12月经活检病理确诊的150例IV期食管鳞癌患者作为观察组,同时期的71例健康人作为对照组。应用酶联免疫吸附法(ELISA)测定对照组与观察组治疗前的血清s PD-L1水平,通过绘制ROC曲线确定s PD-L1的最佳截断值,将患者分为高表达水平组及低表达水平组。通过电子病历系统获取患者炎性指标NLR(中性粒细胞-淋巴细胞比值)水平、体重下降情况(无或<5%,≥5%)及ECOG评分(0分,1分),并分别将患者分组。通过免疫组织化学染色检测组织中PD-L1、Ki-67、P53、EGFR、VEGF、Her-2表达水平,分别将患者分为阳性组与阴性组。应用卡方检验分析s PD-L1与以上食管鳞癌患者临床病理参数的关系。应用kaplan-Meier绘制生存曲线,分析每项指标不同表达组患者的生存差异。采用COX风险回归模型进行单因素及多因素分析,筛选食管鳞癌患者预后的独立危险因素。运用R软件基于IV期食管鳞癌的独立预后因素构建列线图模型,通过计算一致性指数并绘制校正曲线检验模型的准确性,最后根据列线图模型所得评分将患者分为高、中、低危三组,分析不同危险度组患者的生存差异,证实模型的个体化预测能力。结果1.食管癌组血清s PD-L1水平均显著高于健康对照组,差别有统计学意义(P<0.001)。2.相关性分析提示,s PD-L1的水平增高与NLR水平(P=0.004)及体重下降相关(P=0.036),与性别、年龄、肿瘤部位、分化程度、ECOG评分以及PD-L1、Ki-67、P53、EGFR、VEGF、Her-2均无相关性(P均>0.05)。3.通过ROC曲线分析血清s PD-L1的最佳截断值为264pg/ml,根据截断值分组后进行生存分析,结果显示在无进展生存期(progression-free survival,PFS)及总生存期(overall survival,OS)方面,s PD-L1高水平组显著短于s PD-L1低水平组(P=0.007,P<0.001);NLR高水平组显著短于NLR低水平组(P均<0.001);PD-L1阳性组显著短于PD-L1阴性组(P=0.016,P=0.021);Ki-67高表达组显著短于低表达组(P=0.006,P=0.002);P53阳性组显著短于阴性组(P=0.001,P=0.008);与体重无下降或下降<5%的患者相比,体重下降≥5%的患者PFS及OS均较短(P=0.004,P=0.009);EGFR、VEGF、Her-2不同表达组间及ECOG评分不同组(0分、1分)间PFS及OS均无差异(P均>0.05)。4.COX风险比例模型单因素分析提示:s PD-L1、NLR、PD-L1、Ki-67、P53、体重下降均是影响IV期食管鳞癌患者预后的因素(P均<0.05);多因素分析提示:s PD-L1、NLR、Ki-67、体重下降是IV期食管鳞癌患者的独立预后因素(P均<0.05)。5.基于IV期食管鳞癌患者的独立预后因素,运用R软件构建成了列线图预测模型,模型的内部验证显示本研究列线图预测模型的一致性指数(C-index)为0.74(95%CI:0.68-0.79),一致性良好。6.通过列线图模型将患者分为高、中、低危险度组,其生存分析结果提示,三组患者生存有显著差异(P=0.008),再次验证此预测模型的准确性。结论1.血清s PD-L1可成为IV期食管鳞癌患者的独立预后指标。2.基于s PD-L1的列线图模型能够准确预测IV期食管鳞癌患者的预后,具有较高的临床应用价值。