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在过去20年，非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma，NHL)的发病率在全球范围逐年增高。尽管NHL的研究和治疗不断取得进展，目前NHL患者的生存状况仍不能令人满意，B细胞性淋巴瘤中，仅不足半数的患者能够获得治愈，而T细胞淋巴瘤的预后更差，不到1/3的患者能够获得根治。近年来随着单克隆抗体、蛋白酶体抑制剂等分子靶向药物的问世，淋巴瘤的治疗取得较大的进展，同时分子靶向药物成为淋巴瘤治疗的研究热点。
髓细胞白血病1(myeloid cell leukemia 1，Mcl-1)基因是Bcl-2家族抗凋亡的核心成员，广泛表达于多种类型的细胞。Mcl-1与肿瘤尤其是淋巴瘤的发生发展密切相关。对Mcl-1转基因小鼠长达2年的观察发现，淋巴瘤预期发生率高达88﹪，发生的淋巴瘤类型包括低度恶性至高度恶性的多种B细胞淋巴瘤，少数为T细胞淋巴瘤。而Bcl-2转基因小鼠观察至1-2年仅10﹪-25﹪的小鼠发生局限性的高度恶性淋巴瘤。Mcl-1消除是体外多种细胞死亡信号诱发肿瘤细胞凋亡的先决条件。紫外线、γ射线、化疗药物等DNA损害刺激诱导的肿瘤细胞凋亡过程受Mcl-1调控，Mcl-1水平降低是线粒体凋亡途径激活的必要条件，Mcl-1水平恢复可以完全阻断DNA损害造成的细胞凋亡。在淋巴系统肿瘤如骨髓瘤、淋巴瘤和白血病细胞中，特异性阻断Mcl-1表达能诱导细胞凋亡。Mcl-1高表达是多种肿瘤细胞对不同凋亡诱导信号抵抗的共同机制之一。肝癌、ErbB2过表达的乳腺癌、耐药性慢性淋巴细胞白血病及对TRAIL抵抗的胆管癌等肿瘤细胞中，Mcl-1高表达造成它们对化疗或辐射耐受，采用基因途径敲除Mcl-1表达，可以使肿瘤细胞对化疗和放疗的敏感性显著增高。Mcl-1作为潜在的肿瘤靶点引起研究者的高度关注。蛋白酶体抑制剂bortezomib是近两年FDA批准用于复发/耐药性多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤的分子靶点药物。Bortezomib主要通过抑制NF-κB途径诱导肿瘤细胞凋亡，单药治疗在滤泡性淋巴瘤和套细胞性淋巴瘤中取得良好疗效，但对其他类型淋巴瘤如弥漫大B细胞淋巴瘤和T细胞性淋巴瘤等的有效率低。淋巴瘤对 bortezomib抵抗的机制不清。研究发现Mcl-1主要通过蛋白酶体途径降解，多种蛋白酶体抑制剂可以造成细胞Mcl-1积聚，而体外研究表明Mcl-1水平上调为多种肿瘤细胞对不同细胞毒药物和放射抵抗的重要机制。研究bortezomib在淋巴瘤治疗中对瘤细胞Mcl-1表达的影响以及bortezomib上调Mcl-1水平对其抗瘤活性影响对了解淋巴瘤对bortezomib耐药的机制具有重要意义。寻找克服bortezomib上调Mcl-1这一不良反应的有效途径将有助于克服肿瘤对bortezomib的耐药，提高bortezomib的疗效。
目前缺乏Mcl-1表达与T-NHL预后关系的相关报道，为了了解Mcl-1表达对T-NHL的临床意义，本课题采用免疫组织化学染色方法检测Mcl-1在T-NHL中的表达并探讨与T-NHL临床指标及预后的关系。通过体外实验研究bortezomib对淋巴瘤细胞株Mcl-1表达的影响，采用基因途径和药物途径两种不同手段干预 bortezomib上调Mcl-1表达，研究Mcl-1对bortezomib细胞毒作用的影响及相应对策。由于RNA干扰具有靶基因高度特异性和高效性的特点，本课题下调Mcl-1表达的基因途径为靶向Mcl-1的小分子RNA干扰途径。报道显示环氧化酶2(COX-2)通过激活P13K/Akt依赖途径上调肺腺癌细胞表达Mcl-1，COX-2选择性抑制剂 celecoxib能够下调肺腺癌细胞和B淋巴瘤细胞Mcl-1表达，本课题选用celecoxib作为干预bortezomib上调Mcl-1表达的药物途径，观察celecoxib与bortezomib联合对淋巴瘤细胞Mcl-1表达的调节和对淋巴瘤细胞增殖和凋亡的作用。