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慢性伤口治疗给患者和社会带来巨大的压力,细菌感染会进一步延迟创伤愈合。由于耐药菌的出现,传统抗菌药物对于感染伤口治疗效果差强人意,因此,研发新型伤口抗感染药物迫在眉睫。抗菌肽因其作用机制独特,不易产生耐药性的优点,将成为感染伤口治疗的希望药物之一。速激肽是一类参与多种生理过程的神经肽,广泛分布于人体内,在损伤修复中发挥着重要的作用。而速激肽的抗菌活性较弱,限制其用于感染伤口的治疗。速激肽具有与抗菌肽相似的结构特点(带正电荷,两亲性),因此,在抗菌活性方面具有改造潜力,有望发展成为既能抗感染又促进伤口愈合的先导化合物。本课题以速激肽家族中的人Hemokinin-1(hHK-1)和P物质(SP)为研究对象,旨在设计出具有抗感染和愈合活性的抗菌肽,为研发治疗慢性伤口感染药物提供思路。课题组的前期工作是在hHK-1的N末端引入LKKW序列(亮氨酸-赖氨酸-赖氨酸-色氨酸),增加正电荷数和疏水性,设计合成了一系列类似物,并进行了抗菌活性和机制的研究。结果显示,改造的h HK-1类似物的抗菌活性增强。hHK-1系列保留了C端的序列,可能具有促伤口愈合的活性,因此本课题对hHK-1系列进行了小鼠伤口愈合,感染伤口治愈,细胞增殖和迁移的活性研究,最终筛选出具有较高的抗伤口感染和促进伤口愈合活性的类似物HK-3和HK-5。前期研究显示,虽然P物质(SP)具有明显的促伤口愈合活性,但其抗菌活性很弱。而研究用于治疗糖尿病足溃疡感染的培西加南(MSI-78)具有强烈的抗菌活性,因此我们将MSI-78和SP的活性片段嵌合,设计合成系列类似物。我们对MSI-78及其类似物进行了体外抗菌活性和细胞毒性的检测,发现MSI-78系列均具有高抗菌活性和低细胞毒性。同时MSI-78系列可以抑制金黄色葡萄球菌生物膜形成。在小鼠伤口愈合和感染伤口治愈实验中,筛选出了既有抗菌活性又加速伤口愈合的抗菌肽BM-5。本课题筛选出的类似物HK-3、HK-5和BM-5可作为促伤口愈合抗菌肽的先导化合物,为研发治疗慢性伤口药物提供了新方法。