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背景：上皮钠通道通路(ENaC-NEDD4L-SGK1)在调节机体血压方面起到重要作用,其基因变异可影响血压的变化。NEDD4L是该通路的关键调控点。基因变异rs4149601(G/A)是NEDD4L基因的隐匿性剪切位点。功能研究表明此基因变异参与NEDD4L亚单位I(isoform I)的编码,可引起钠离子重吸收增加。本研究假设基因变异rs4149601可能增加高血压发病易感性、影响抗高血压药物氢氯噻嗪的降压效果,并与体位性低血压相关。方法：为验证NEDD4L基因变异rs4149601与高血压的相关性,本研究选择病例对照研究方法,在河南信阳地区入选高血压病例833名(平均年龄58.3岁,男性比例31.7%),正常对照853名(平均年龄56.3岁,男性比例31.8%)。为研究NEDD4L基因变异rs4149601与体位性低血压的相关性,对入选的高血压人群测量卧立位血压,共获得793人次的卧立位血压测量结果,其中包括体位性低血压组186名及正常组607名。为验证NEDD4L基因变异rs4149601对抗高血压药物氢氯噻嗪降压效果的影响,在信阳地区进行了社区基础的随机临床试验,共542名未治疗的高血压患者入选氢氯噻嗪的单药降压治疗。入选患者服用氢氯噻嗪12.5mg／日,分别于两周及四周时进行随访,测量血压并调整用药。如果两周后血压达标(共311名患者)则治疗方案不变,如未达标或存在严重药物副作用,加量或其他降压药替换(共231名患者)。采集受试者5ml全血,并提取DNA,采用标准的PCR-RFLP技术进行基因分型,抽取部分进行测序验证。并进行基因型与表型的关联研究。结果：Rs4149601 A等位基因与高血压显著相关(OR值：1.31;CI95%：1.11-1.55),矫正年龄、性别、体重指数、吸烟、饮酒、血糖、血脂等危险因素后,A等位基因仍与高血压显著相关(OR值：1.31：CI95%：1.11-1.55)。A等位基因更倾向于是体位性低血压的保护因素,但未达到统计学差异(OR：0.81,95%CI：0.58-1.14,P=0.24)。在用多元logistic回归矫正了年龄、性别及其他心血管危险因素之后A等位基因与体位性低血压显著相关(OR：0.68,95%CI：0.48-0.98,P=0.039)。在氢氯噻嗪治疗的前两周,携带A等位基因的患者比携带GG基因型的患者具有更显著的降压效果。携带A等位基因的患者比携带GG基因型的患者收缩压多下降3mmHg,舒张压多下降1.7mmHg,但这两组差别未达到显著性(收缩压P=0.129,舒张压P=0.076)。四周后,携带A等位基因的患者比携带GG基因型的患者收缩压多下降6.1mmHg (P=0.009),舒张压多下降2.7mmHg(P=0.27)。线性回归分析提示rs4149601与氢氯噻嗪对收缩压及舒张压的降压均有很好的效果(P<0.05),这个相关性在矫正了治疗前血压,年龄,血糖等因素后仍然具有显著差别,并且这些因素共同作用可以解释个体间收缩压对药物反应的差异性的35.4%,以及舒张压对药物反应差异性的37%。结论：NEDD4Lrs4149601 A等位基因是高血压的危险因素,体位性低血压的保护因素,并对氢氯噻嗪的降压效果更敏感。即A等位基因携带者更易患高血压,但不容易产生体位性低血压,对氢氯噻嗪的降压治疗会得到更好的效果。