一研究背景及目的异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, allo-HSCT)是治疗多种恶性血液病的重要手段,甚至是治愈某些血液肿瘤的唯一途径。影响allo-HSCT疗效的因素多种多样,包括：供者来源、预处理方案、移植物抗宿主疾病(GVHD)的预防等。此外,移植时机也是影响疗效的原因之一。HLA全相合的同胞供者是allo-HSCT的最佳供者选择,由于受到供者来源的限制,能找到HLA全相合同胞供者的患者大约30%。无关供者提供了另一种有效选择,有研究表明其取得了与同胞全相合移植相似的疗效,但寻找合适无关供者需要时间,且受地域及民族等因素限制,国际骨髓库的数据显示其机率大约50%,在中国由于受传统文化的影响其的比例不到20%。非血缘脐血移植虽然具有随时可用、容易获得、对供者无风险及GVHD发生率低的优点,但脐血库规模小,脐血细胞数量低,对于成人来说植入仍是一个突出的问题,其植入失败率高达20%。几乎所有的患者都能找到单倍体供者,而且其具有立即获得的优势,特别是对于急需要移植的患者。近些年来,由于高强度免疫抑制预处理、移植物处理以及GVHD防治的发展,单倍体移植的疗效得到改善。一些研究显示单倍体移植达到了与HLA全相合移植相似的疗效。Bashey等最近报道了应用非体外去T联合移植后环磷酰胺的单倍体移植非复发死亡率、复发率、GVHD发生率、无病生存率及总体生存率与同胞全相合及无关移植的结果相当。浙江大学第一附属医院移植团队使用的移植策略是G-CSF动员的外周血联合低剂量ATG,他们的结果显示单倍体移植相对于同胞全相合及无关移植具有更强的移植物抗白血病(GVL)作用,因而复发率更低,但因为其移植相关死亡率更高,最终生存率无统计学差异。北京大学人民医院移植团队开展的单倍体移植策略是G-CSF动员的骨髓联合外周血以及常规剂量的ATG的使用。他们对756例接受单倍体移植的白血病患者进行了长期随访,取得较好的移植效果。对于高危患者,单倍体移植具有更强的GVL作用,其疗效甚至要优于同胞全相合移植。尽管如此,单倍体移植能否获得与HLA相合移植同等的疗效尚存在争议。为了评价上述三种不同来源供者移植治疗急性白血病的疗效,我们回顾性分析了2008年4月-2014年4月在南方医院血液科接受allo-HSCT的急性白血病患者资料,比较三种不同供者来源allo-HSCT的造血重建、感染、移植物抗宿主病、复发、非复发死亡率及生存率情况。目的是为急性白血病患者allo-HSCT的供者选择提供更有力的临床依据。二方法南方医科大学南方医院血液科2008年4月至2014年4月接受allo-HSCT的355例急性白血病患者纳入这个回顾性研究,比较接受单倍体、同胞全相合以及无关全相合移植的急性白血病患者的临床疗效。所有患者均接受清髓性预处理方案,同胞全相合采用环孢素A (CsA)加甲氨蝶呤(MTX)进行GVHD的预防,无关全相合联合应用CsA、MTX及抗胸腺细胞球蛋白(ATG),单倍体移植采用CsA、MTX、ATG以及霉酚酸酯(MMF)的四联GVHD预防方案,单倍体组的移植物为G-CSF动员的外周血干细胞联合骨髓,其余两组的移植物均为G-CSF动员的外周血干细胞。影响移植疗效因素分析包括：年龄、性别、遗传学、移植前疾病状态、预处理方案、移植方式、GVHD、移植后干预(DLI)等,对比三种不同供者来源移植的急性白血病患者移植后造血重建、GVHD、复发与死亡、长生存等。数据统计分析：所有数据由SPSS 17.0统计软件处理,计量资料以均数±标准差(x±s)表示,两样本比较采用两独立t检验或者配对样本t检验；计数资料比较采用卡方检验；采用K-M方法比较两组生存资料长生存及复发；生存资料用Cox比例风险回归模型进行单因素和多因素分析。P<0.05为差异有统计学意义。三结果1.基本情况：在355例急性白血病患者中,96例接受单倍体移植,153例患者接受同胞全相合移植,106例患者接受无关全相合移植。其中男性229例、女性126例,中位年龄为28(12-61)岁。同胞全相合组患者的年龄比单倍体组以及无关全相合组患者年龄偏大(p=0.031),而单倍体组供者的年龄比同胞相合组以及无关全相合患者年龄偏大(p<0.001)2.疾病危险度：335例患者中,高危组患者总共为206例,标危组患者总共为149例。移植前疾病状态包括CR 257例,未缓解98例。单倍体组以及无关相合组比同胞相合组高危患者的比例偏高(p=0.005),同时单倍体组移植前未获得缓解的患者比例比无关全相合组以及同胞相合组高(p=0.016)3.造血重建：除了2例患者在移植后+7天死于细菌性败血症,1例患者死于原发性植入失败之外(3例患者均属于单倍体组),其他352例患者均获得造血重建。单倍体组、同胞全相合组和无关全相合组的中性粒细胞重建的中位时间分别是13天、11天和12天,同胞全相合组中性粒细胞重建快于单倍体组和无关全相合组(p<0.001；p=0.030)；三组血小板重建的中位时间分别是15天、12天和13天,同胞全相合组和无关全相合组血小板重建快于单倍体组(p=0.001；p=0.019)。4.GVHD:为预防复发,73例患者接受了预防性供者淋巴细胞输注(DLI),其中包括单倍体组27例(28.1%)、同胞全相合组34例(22.2%)以及无关全相合组19例(17.9%)。除外供者淋巴细胞输注对GVHD的影响,我们比较了移植后+100天三组的急性GVHD发生率。单倍体组、同胞全相合组和无关全相合组在移植后+100天Ⅱ-Ⅳ度急性GVHD的累计发生率分别是40.6%±5.0%,23.5%±3.4%和34.0%±4.6%(p=0.008)。三组的Ⅲ-Ⅳ度急性GVHD发生率分别是11.4%±3.6%,7.8%±2.3%和10.5%±3.1%,三组比较无统计学差异(p=0.565)。330例患者存活超过100天,其中145例患者发生慢性GVHD,包括50例发生在供者淋巴细胞输注后。三组2年慢性GVHD的累计发生率分别是47.9%±5.1%,41.2%±4.0%和39.6%±4.8%,三组比较无显著性差异(p=0.499)；三组2年广泛性慢性GVHD的累计发生率是19.1%±4.8%,16.8%±3.3%和15.4%±4.0%,三组比较无统计学差异(p=0.888)。在多因素分析中,供者为单倍体或者无关全相合供者是发生急性GVHD的不利因素；发生急性GVHD以及供者淋巴细胞输注是发生慢性GVHD的危险因素。5.感染：移植后1年内,单倍体组、同胞全相合组和无关全相合组分别有43例、22例和48例发生EBV血症,三组的累计发生率分别是44.8%±5.1%,14.4%±2.8%和45.3%±4.8%。三组3年EBV相关疾病累计发生率分别是16.7%±3.8%,2.0%±1.3%和17.9%±3.7%。单倍体组EB病毒血症以及相关疾病发生率均高于同胞全相合组和无关全相合组(p<0.001；p=0.001)。移植后1年内,单倍体组、同胞全相合组和无关全相合组分别有69例、59例和52例患者发生CMV血症,1年CMV血症累计发生率分别是71.9%±4.6%,38.6%±3.9%以及49.1%±4.9%。三组中,单倍体组的巨细胞病毒血症发生率最高,其次是无关全相合组,最低是同胞全相合组(p<0.001)。三组的巨细胞病毒相关疾病发生率没有统计学差异(p=0.475)6.复发与生存：单倍体组、同胞全相关组和无关全相合组的5年累计复发率分别是18.9%±4.8%,27.6%±4.0%和29.3±5.1%(p=0.268)。对于未缓解患者,单倍体组的复发率是27.0%,明显低于同胞全相合组的55.3%(p=0.030),也明显低于无关全相合组的60.8%(p=0.043)。在复发的多因素分析中,移植前未缓解状态、不利遗传学以及非髓系白血病是独立危险因素；单倍体供者和慢性GVHD是保护性因素。三组5年的移植相关死亡率分别是25.2%±5.5%,18.6%±4.7%和23.5+4.4%(p=0.131)。中位随访22.1个月(范围,0.1至83.1个月),229例患者存活,126例患者死亡。三组5年的累计无白血病生存率分别是59.6%±5.9%,58.8%±4.8%和54.9%±5.0%(p=0.423),三组5年的累计总生存率分别是62.7%±5.6%,63.4%%±4.7%和57.5%±5.0%(p=0.297),三组无统计学差异。单倍体组移植前未缓解患者的5年累计总生产率明显优于无关全相合组(54.7% vs 26.8%；p=0.037),但对移植前未缓解患者进行多因素分析发现单倍体供者并非保护性因素。多因素分析中,年龄≥28岁、移植前未缓解状态、非髓系白血病以及Ⅱ-Ⅳ度急性GVHD是生存的独立危险因素；另一方面,慢性GVHD是有利因素。四结论1 单倍体移植治疗急性白血病是安全有效的,与同胞全相合和无关全相合移植有同等疗效。单倍体移植比无关全相合移植具有供者来源不受限制和根据疾病需要及时选择移植时机的优势。2对于移植前未缓解的急性白血病患者,单倍体移植比HLA相合移植的复发率更低,提示其具有更强的GVL作用。